|
Реферат
[**] Изобретение относится к безвоздушным системам хранения и дозирования, которые включают насос или дозирующую упаковку, предварительно заполненную местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода ("насосные системы") и способам хранения и дозирования из насосных систем множества точно отмеренных и одинаковых стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и более конкретно к насосным системам, предварительно заполненным с помощью местного фармацевтического крема имиквимода и способам доставки многочисленных точно отмеренных стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода, и способам применения контролируемой доставки насосной системы хранения и дозирования множества однородных и точно отмеренных стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода для применения в местном лечении состояния, связанного с кожей и слизистыми оболочками, такого как остроконечные кондиломы наружных половых органов и/или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз или формы актинического кератоза (AK) и поверхностная базально-клеточная карцинома (sBCC). 
Полный текст патента
(57) Реферат / Формула:
Изобретение относится к безвоздушным системам хранения и дозирования, которые включают насос или дозирующую упаковку, предварительно заполненную местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода ("насосные системы") и способам хранения и дозирования из насосных систем множества точно отмеренных и одинаковых стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и более конкретно к насосным системам, предварительно заполненным с помощью местного фармацевтического крема имиквимода и способам доставки многочисленных точно отмеренных стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода, и способам применения контролируемой доставки насосной системы хранения и дозирования множества однородных и точно отмеренных стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода для применения в местном лечении состояния, связанного с кожей и слизистыми оболочками, такого как остроконечные кондиломы наружных половых органов и/или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз или формы актинического кератоза (AK) и поверхностная базально-клеточная карцинома (sBCC).
Евразийское (21) 201390200 (13) A1
патентное
ведомство
(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОЙ ЗАЯВКЕ
(43) Дата публикации заявки (51) Int. Cl. A61M35/00 (2006.01)
2013.06.28
(22) Дата подачи заявки 2011.08.05
(54) НАСОСНЫЕ СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ХРАНЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ МНОЖЕСТВА ТОЧНО ОТМЕРЕННЫХ СТАНДАРТНЫХ ДОЗ КРЕМА ИМИКВИМОДА
(31) 61/371,137; 61/375,580; 61/401,997; 61/402,052; 61/376,154; 61/402,251; 61/377,336; 12/875,787
(32) 2010.08.05; 2010.08.20; 2010.08.20; 2010.08.23; 2010.08.23; 2010.08.26; 2010.08.26; 2010.09.03
(33) US
(86) PCT/US2011/046847
(87) WO 2012/019158 2012.02.09
(88) 2012.05.10
(71) Заявитель:
МЕДИСИЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОРПОРЕЙШН (US)
(72) Изобретатель:
Нордзик Майкл Т., Баладжи Кодумуди
С. (US)
(74) Представитель:
Медведев В.Н. (RU)
(57) Изобретение относится к безвоздушным системам хранения и дозирования, которые включают насос или дозирующую упаковку, предварительно заполненную местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода ("насосные системы") и способам хранения и дозирования из насосных систем множества точно отмеренных и одинаковых стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и более конкретно к насосным системам, предварительно заполненным с помощью местного фармацевтического крема имиквимода и способам доставки многочисленных точно отмеренных стан
дартных доз местного фармацевтического крема имиквимода, и способам применения контролируемой доставки насосной системы хранения и дозирования множества однородных и точно отмеренных стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода для применения в местном лечении состояния, связанного с кожей и слизистыми оболочками, такого как остроконечные кондиломы наружных половых органов и/или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз или формы актинического кератоза (AK) и поверхностная базально-клеточная карцинома (sBCC).
2420-193987ЕА/052
НАСОСНЫЕ СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ХРАНЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ МНОЖЕСТВА ТОЧНО ОТМЕРЕННЫХ СТАНДАРТНЫХ ДОЗ КРЕМА
ИМИКВИМОДА
Перекрестная ссылка на родственные заявки
[0001] Настоящая заявка заявляет преимущество приоритета находящейся
одновременно на рассмотрении заявки США с серийным номером 12/875787, поданной 3 сентября 2010, и согласно 35 U.S.C. § 119(e) (1) предварительной заявке США № 61/402251, которая была подана 26 августа и имеет название "Насосные системы и способы хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода", (2) предварительной заявке США № 61/377336, которая была подана 26 августа 2010 и имеет название "Насосные системы и способы хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода", (3) предварительной заявке США № 61/402052, которая была подана 23 августа 2010 и имеет название "Насосные системы и способы хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода", (4) предварительной заявке США № 61/376154, которая была подана 23 августа 2010 и имеет название "Насосные системы и способы хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода", (5) предварительной заявке США № 61/401997, которая была подана 20 августа 2010 и имеет название "Насосные системы и способы хранения и воспроизводимого дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода", (6) предварительной заявке США № 61/375580, которая была подана 20 августа 2010 и имеет название "Насосные системы и способы хранения и воспроизводимого дозирования множества точно отмеренных стандартных доз крема имиквимода" и (7) предварительной заявке США № 61/371137, которая была подана 5 августа 2010 и имеет название "Системы и способы хранения и дозирования стандартных доз крема имиквимода", каждая из которых, включая ее соответствующее содержание, включена в настоящий документ посредством ссылки в своей полноте. Область настоящего изобретения
[0002] Настоящее изобретение относится к уникальным системам хранения и
дозирования, которые включают насос или дозирующую упаковку, предварительно заполненную местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода ("насосные системы"), и способам хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и более конкретно к
насосным системам, предварительно заполненным фармацевтическим кремом имиквимода, и способам доставки многочисленных точно отмеренных стандартных доз фармацевтического крема имиквимода, и способам применения насоса контролируемой доставки для хранения и дозирования множества точно отмеренных стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода для применения в лечении состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как остроконечные кондиломы наружных половых органов и/или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз или формы актинического кератоза (АК) и поверхностная базальноклеточная карцинома (sBCC). Предпосылки настоящего изобретения
[0003] Остроконечные кондиломы наружных половых органов и перианальные
кондиломы, т.е. остроконечные бородавки, вызваны инфекцией вируса папилломы человека (HPV), наиболее распространенного передающегося половым путем вируса в Новом свете. Смотри, например, Lyttle PH.: Surveillance report: disease trends at New Zealand sexually transmitted disease clinics 1977-1993. Genitourin Med., 70:329-335 (1994); Mayeaux EJ, Harper MB, Barksdale W, Pope JB.: Noncervical human papillomavirus genital infections. Am Fam Physician., 52:1137-1146 (1995); и Shah KV, Howley PM.: Papillomaviruses. B: Fields, BN, Knipe DM, ed Fields Virology. 2nd ed. New York, NY: Raven Press; (2)59:1651-1666 (1990). По оценкам приблизительно 1% населения, ведущего половую жизнь, в возрасте от 15 до 49 лет в США имеют остроконечные кондиломы наружных половых органов. Смотри, например, Koutsky L.: Epidemiology of human papillomavirus infection. Epidemiol Rev, 10:122-163 (1998); и Koutsky L.: Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med., 102(5A):3-8 (1997). Большинство остроконечных кондилом наружных половых органов связано с HPV типов 6 и 11. Смотри, например, Phelps W, Alexander КА.: Antiviral therapy for human papillomaviruses: rationale and prospects. Ann Intern Med., 123:368-382 (1995). HPV типов 6 и 11 как правило маркируют как имеющие низкий риск, поскольку инфицирование этими типами имеет низкий онкогенный потенциал и обычно приводит к образованию бородавок и предраковых состояний низкой степени злокачественности. Смотри, например, Gearhart, PA. and Randall, Т.С.: Human Papillomavirus, emedicine, страницы 1-33, http://emedicine.medscape.com/article/219110 (Обновленный: 8 марта 2010); и Fact Sheet: Human Papillomaviruses and Cancer: Questions and Answers, National Cancer Institute, страницы. 1-11, www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/RiskHPV (обзор выполнен 14 февраля 2008).
[0004] Специфическая антивирусная терапия для лечения остроконечных кондилом
наружных половых органов и перианальных кондилом отсутствует, но были использованы лекарственные и другие виды терапии. Аблативные способы лечения включают такие процедуры, как удаление хирургическим путем, лазерная терапия и криотерапия. Другие подходы включают местные способы лечения, например, с помощью уксусной кислоты, подофиллина, подофиллотоксина и 5-фторурацила, которые являются цитодеструктивными, и синекатехинов, механизм действия которых неизвестен. Каждый из этих способов терапии имеет такие недостатки, как неудобные режимы приема, боль, жжение, связанное с терапией, рубцевание, зуд и/или высокая частота рецидивов.
[0005] 27 февраля 1997 г. 5% крем имиквимода был впервые одобрен Управлением
по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) для лечения кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом, т.е. остроконечных бородавок (EGW), у пациентов в возрасте 12 лет или старше. Смотри листок-вкладыш Aldara(r) (этикетку), редактированный в марте 2007 (Приложение VIII). Было показано, что имиквимод, иммуномодулятор, который стимулирует врожденный и приобретенный иммунный ответ, является эффективным и безопасным лечением для остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом. Было показано, что стимуляция иммунного ответа снижает вирусную нагрузку HPV, Kreuter А, Brockmeyer NH, Weissenborn SJ, et al.: 5% Imiquimod suppositories decrease the DNA load of intra-anal HPV types 6 and 11 in HIV-infected men after surgical ablation of condylomata acuminata [letter]. Arch Dermatol.; 142(2):243-4 (February, 2006), и, таким образом, может снижать частоту рецидивов видимых кондилом, хотя наблюдаемые показатели частоты рецидивов после лечения все же варьируют.
[0006] При лечении EGW, диагностированых у взрослых, одобренный режим дозирования для 5% крема Aldara(r) (имиквимод) составляет 3 раза в неделю в течение 16 недель лечения. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить 3 раза в неделю для кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом. Лечение 5% кремом Aldara(r) (имиквимод) должно продолжаться до полного очищения от остроконечных/перианальных кондилом или в течение максимум 16 недель. Примеры режимов нанесения 3 раза в неделю представляют собой: понедельник, среда, пятница или вторник, четверг, суббота. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже в течение 6-10 часов, после чего крем необходимо удалить путем промывания области с помощью мягкого мыльного раствора и
воды. Медицинский работник, имеющий право назначать рецептурные препараты, должен продемонстрировать правильную методику нанесения для получения максимальной пользы от терапии с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод). Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения 5% крема Aldara(r) (имиквимод).
[0007] Исследование на 22 пациентах с остроконечными/перианальными
кондиломами, которое сравнивает 5% крем Aldara(r) (имиквимод) и наполнитель, показывает, что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) индуцирует мРНК, кодирующие цитокины, включая интерферон-а, в месте лечения. Кроме того, мРНК HPVL1 и ДНК HPV значительно снижаются после лечения. Тем не менее, клиническая значимость этих данных неизвестна.
[0008] Тонкий слой 5% крема Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить на
область кондиломы и втирать до полного исчезновения крема. Место нанесения не должно быть накрыто. После периода лечения 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо удалить путем промывания обработанной области с помощью мягкого мыльного раствора и воды. Местные кожные реакции на месте лечения являются распространенными. Можно сделать перерыв в течение нескольких суток, если это необходимо в связи с дискомфортом пациента или тяжестью вызванных местных кожных реакций, связанных с лечением. Лечение можно снова возобновить, как только реакции уменьшаются. Неокклюзионные повязки, такие как хлопчатобумажная марля или хлопчатобумажное белье, могут применяться для контроля кожных реакций. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) в настоящее время упаковывают в пакеты или саше для однократного применения, которые содержат достаточное количество крема, чтобы покрыть область кондиломы до приблизительно 20 см . Необходимо избегать применения чрезмерных количеств крема и пассивного переноса крема.
[0009] Актинический кератоз представляет собой предраковое (предопухолевое)
кожное нарушение, вызванное или связанное с хроническим воздействием энергии облучения, такой как солнечный свет. Очаги актинического кератоза (АК) представляют собой маленькие, красные, неровные пятна или очаги, возникающие на областях кожи, подверженных воздействию солнечного света. Очаги актинического кератоза обладают многими из клеточных изменений, наблюдаемых при раке кожи, который называется плоскоклеточной карциномой (SCC). Исследования показывают, что мутированный вариант гена р53 обнаруживается в поврежденных солнечным светом клетках кожи в
организме и присутствует у более чем приблизительно 90% людей, которые имеют АК и SCC. Хотя большинство очагов актинического кератоза в действительности не становятся раковыми, некоторые АК могут становиться злокачественными.
[00010] Считают, что актинический кератоз развивается в клетках кожи, которые
называются "кератиноциты", которые являются клетками, составляющими приблизительно 90% эпидермиса, наиболее наружного слоя кожи. Постоянное воздействие солнечного света с течением времени создает мутации в этих клетках и вызывает изменение клеток по размеру, форме, способе их организации и способе их поведения. Кроме того, клеточное повреждение может далее распространяться на дерму, слой кожи, лежащий под эпидермисом.
[00011] Очаги актинического кератоза, как правило, имеют размер от
приблизительно 2 до приблизительно 6 миллиметров в диаметре. Очаги АК могут иметь цвет в диапазоне от загорелой кожи до красноватого и часто имеют белую чешуйку сверху. В отдельных случаях очаги АК будут формироваться в форме рогов животных. Когда это происходит, АК известны под названием "кожных рогов".
[00012] Обычно люди, подверженные повышенному риску развития актинического
кератоза, бывают светлокожими и проводят значительное время на улице, например, на работе или за игрой, в течение многих лет. АК часто развиваются на тех областях тела, которые были постоянно подвержены воздействию солнца в течение лет. Кроме того, кожа часто становится морщинистой, покрытой пятнышками и обесцвеченной от хронического воздействия солнца. Обычные места расположения АК включают лицо, уши, губы, лысеющую волосистую часть кожи головы, заднюю часть шеи, верхнюю часть груди, верхние части рук и предплечий. Когда АК развиваются на губах, то это состояние известно как актинический хейлит. Актинический хейлит может характеризоваться образованием диффузных чешуек на нижней губе, которая лопается и сохнет. В некоторых случаях губы будут иметь беловатое обесцвечивание на утолщенной губе.
[00013] Актинический кератоз, как правило, более распространен после 40 лет, поскольку необходимы годы, чтобы актинический кератоз развился. Тем не менее, даже у более молодых взрослых может развиваться актинический кератоз, когда они живут в географических областях с высокой интенсивностью солнечного света круглый год, таких как Флорида и Южная Калифорния.
[00014] Актинический кератоз стал существенной проблемой здравоохранения в
Соединенных Штатах Америки. По оценкам свыше 20 миллионов американцев страдают от актинических кератозов, и это число постоянно растет. В действительности, актинический кератоз настолько распространен в настоящее время, что лечение актинического кератоза занимает место одной из наиболее частых причин, по которым люди консультируются с дерматологами.
[00015] Для иммунокомпетентного взрослого человека, у которого диагностировали
клинически видимые АК, в настоящее время доступны разнообразные варианты лечения. Эти варианты включают физическое удаление АК с помощью (1) замораживания их жидким азотом, (2) применения лазера для прижигания АК, (3) соскабливания АК или (4) применения местных кремов для лечения АК. Один такой крем, который может быть нанесен на кожу для лечения АК, представляет собой 5% крем Aldara(r) (имиквимод).
[00016] 2 марта 2004 5% крем Aldara(r) (имиквимод) был одобрен FDA, согласно
разделу 505(b) Федерального закона о продуктах питания, лекарственных и косметических средствах, для лечения клинически типичных, негиперкератотических, негипертрофических актинических кератозов на лице и волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых. Было показано, что имиквимод, иммуномодулятор, который стимулирует врожденный и приобретенный иммунный ответ, является эффективным и безопасным лечением для АК. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) работает изнутри путем активации собственной иммунной системы взрослого человека для лечения заболевания.
[00017] При лечении взрослых, у которых диагностировали актинический кератоз,
одобренный режим дозирования 5% крема Aldara(r) (имиквимод) представляет собой 2 раза в неделю в течение полных 16 недель на определенную область обработки на лице или волосистой части кожи головы (но не на обоих областях одновременно). Смотри листок-вкладыш (этикетка) Aldara(r), редактированный в марте 2007 (Приложение VIII).
[00018] Согласно одобренному листку-вкладышу (этикетке), Aldara(r)
редактированному в марте 2007 (Приложение VIII), область обработки определяют как одну непрерывную область до приблизительно 25 см (например, 5 см х 5 см) на лице (например, лоб или одна щека) или на волосистой части кожи головы, и примеры режимов
нанесения 2 раза в неделю представляют собой: понедельник и четверг или вторник и пятница. В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированной в марте 2007 (Приложение VIII), дополнительно предоставляются инструкции о том, что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить на всю область обработки и втирать до исчезновения крема. В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированной в марте 2007 (Приложение VIII), предупреждается, что не более одного пакета 5% крема Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить на непрерывную область обработки при каждом нанесении, и 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем необходимо удалить путем промывания области с помощью мягкого мыльного раствора и воды.
[00019] В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированном в марте 2007
(Приложение VIII), дополнительно извещается, что медицинские работники, имеющие право назначать рецептурные препараты, должны продемонстрировать правильную методику нанесения для достижения максимальной пользы терапии с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод).
[00020] В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированном в марте 2007
(Приложение VIII), также рекомендуется, что пациентам необходимо мыть руки до и после нанесения 5% крема Aldara(r) (имиквимод), а также область обработки с помощью мягкого мыльного раствора и воды и позволить области тщательно высохнуть (по меньшей мере 10 минут) перед нанесением 5% крема Aldara(r) (имиквимод).
[00021] В листке-вкладыше (этикетка) Aldara(r), редактированный в марте 2007
(Приложение VIII), дополнительно предупреждается, что необходимо избегать контакта с глазами, губами и ноздрями, и уведомляется, что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.
[00022] Поскольку 5% крем Aldara(r) (имиквимод) в настоящее время пакуют в
пакеты для однократного применения по 12 пакетов в коробке, то в листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированной в марте 2007 (Приложение VIII), извещается о том, что пациентам необходимо назначать не более 3 коробок (36 пакетов) для 16-недельного периода лечения, и что от неиспользованных пакетов следует избавляться. В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированной в марте 2007 (Приложение VIII), ясно
предупреждается, что от частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно.
[00023] 5% крем Aldara(r) (имиквимод) также одобрен FDA для лечения
поверхностной базальноклеточной карциномы (sBCC), формы рака кожи. Смотри, например, листок-вкладыш (этикетка) Aldara(r), редактированный в марте 2007 (Приложение VIII).
[00024] Рак кожи может возникать где-либо на теле. Рак кожи, тем не менее,
наиболее часто диагностируется на коже, которая, подобно коже с АК, находилась под постоянным воздействием интенсивного солнечного света, особенно в детстве или юности. Согласно Американскому онкологическому обществу наиболее распространенный тип рака кожи представляет собой базальноклеточную карциному (ВСС), поражающую приблизительно 800000-900000 американцев ежегодно.
[00025] ВСС развивается внутри базальных клеток, которые находятся внутри
базального слоя эпидермиса или верхнего слоя кожи. Базальные клетки, как правило, являются маленькими и круглыми и продолжают делиться для производства новых клеток кожи и замещают старые клетки.
[00026] ВСС является, как правило, медленно развивающимся заболеванием,
которое может метастазировать на другие области организма, включая лимфатические сосуды, костную или другие ткани под кожей, если оно не получает лечения. Базальноклеточная карцинома возникает наиболее часто на областях кожи, подверженных воздействию солнечных лучей, таких как голова или шея. Хотя базальноклеточная карцинома редко распространяется на другие части тела, она может вызывать местное разрушение тканей, и это может быть очень деструктивным и обезображивающим.
[00027] Существует несколько типов ВСС, включая нодулярную базальноклеточную
карциному, поверхностную базальноклеточную карциному (sBCC),
мелкобазальноклеточную карциному, склеродермоподобную базальноклеточную карциному, инфильтрирующую базальноклеточную карциному, пигментированную базальноклеточную карциному, микронодулярную базальноклеточную карциному и кистозную базальноклеточную карциному, каждая из которых проявляет различный характер поведения.
[00028] Если допускают развитие без лечения, ВСС может вызывать клинически
значимую заболеваемость. Поскольку ВСС наиболее часто поражает голову и шею, то распространены косметические дефекты. Кроме того, если имеет место поражение глаз, то может возникать потеря зрения или даже потеря глаза. Очаги ВСС подвержены изъязвлению и инфицированию и, если имеет место периневральное распространение или глубокая и распространенная кожная инвазия, то может быть утеряна функция нервов. Смерть от ВСС, тем не менее, не является распространенным явлением.
[00029] История постоянного оздоровительного или связанного с профессиональной
деятельностью воздействия солнца как правило наблюдается у пациентов, у которых диагностировали базальноклеточную карциному. Обычные симптомы, присутствующие при диагностике, включают очаги или язвы, которые (а) не заживают, (Ь) варьируют по длительности и (с) часто кровоточат при легком травмировании, таком как мытье или высушивание полотенцем.
[00030] Поскольку существует несколько подтипов ВСС, для медицинского
сотрудника важно распознать и отличить различные подтипы для того, чтобы назначить соответствующую терапию. Например, агрессивная терапия часто необходима для таких вариантов, как микронодулярная, инфильтрирующая, склеродермоподобная и поверхностная базальноклеточная карцинома.
[00031] Поверхностная базальноклеточная карцинома (sBCC) представляет собой
один из подтипов базальноклеточной карциномы. sBCC представляет собой наиболее распространенную форму рака кожи, но она легко поддается лечению, если диагностируется и лечится на ранней стадии. sBCC, как правило, диагностируется медицинским сотрудником после биопсии. Как правило, sBCC медленно прогрессирует и клинически проявляется как эритематозные высыпания или очаги. Очаги sBCC могут возникать как новые новообразования на коже, как открытые язвы, которые не заживают, или как изменения внешнего вида старого новообразования на коже. Как правило, тем не менее, очаги sBCC часто не являются болезненными и могут иметь различные формы и цвета. Очаги sBCC часто присутствуют в виде от розовых до красно-коричневых чешуйчатых очажков или папул с беловатой чешуйкой. Очаги sBCC выглядят многоцентровыми, при этом в них клинически нормальная кожа и клинически пораженная кожа часто имеют место или перемешиваются. Очажки или папулы sBCC могут
имитировать экзему или псориаз. Необходимо искать изменения кожи при sBCC, которые включают следующее:
(с) маленький, гладкий, блестящий узел, который может быть палевым или восковидным;
(ci) уплотненный, красный узел;
(ей) язву или узел, который кровоточит или покрыт коркой; и/или (ciii) красный или коричневый очажок, который является неровным или чешуйчатым и может чесаться или становиться болезненным при дотрагивании.
[00032] sBCC обычно лечат удалением хирургическим путем.
[00033] 14 июля 2004 FDA одобрило применение 5% крема Aldara(r) (имиквимод)
при подтвержденной биопсией первичной поверхностной базальноклеточной карциноме (sBCC) у иммунокомпетентных взрослых с максимальным диаметром опухоли 2,0 см, расположенной на туловище (исключая кожу аногенитальной области), шее или конечностях (исключая руки и ступни), только когда хирургические способы являются с медицинской точки зрения менее подходящими и дальнейшее терапевтическое наблюдение за пациентом может быть обеспечено в достаточной степени. Согласно листку-вкладышу (этикетке) Aldara(r), редактированному в марте 2007 (Приложение VIII), гистологический диагноз sBCC должен быть установлен перед началом лечения с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод), потому что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) в то время не был одобрен для лечения других типов базальноклеточной карциномы, таких как нодулярные и склеродермоподобные (фиброзные или склероподобные) типы.
[00034] При лечении sBCC, диагностированной у взрослых, одобренный режим
дозирования для 5% крема Aldara(r) (имиквимод) представляет собой 5 раз в неделю в течение полных 6 недель для подтвержденной биопсией поверхностной базальноклеточной карциномы. Смотри листок-вкладыш (этикетку) Aldara(r), редактированный в марте 2007. Пример режима нанесения 5 раз в неделю представляет собой нанесение 5% крема Aldara(r) (имиквимод) один раз в день с понедельника по пятницу в течение полных шести недель. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем необходимо удалить путем промывания области с помощью мягкого мыльного раствора и воды.
[00035] Согласно листку-вкладышу (этикетке) Aldara(r), редактированному в марте
2007, медицинский работник, имеющий право назначать рецептурные препараты, должен продемонстрировать правильную методику нанесения для получения максимальной пользы от терапии с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод).
[00036] В листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированном в марте 2007,
также рекомендуется, что пациентам необходимо вымыть руки до и после нанесения 5% крема Aldara(r) (имиквимод), и что пациенту необходимо промыть область обработки с помощью мягкого мыльного раствора и воды и позволить области тщательно высохнуть до нанесения крема.
[00037] Согласно листку-вкладышу (этикетке) Aldara(r), редактированному в марте
2007, целевая опухоль sBCC может иметь максимальный диаметр 2 см и может располагаться на туловище (исключая кожу аногенитальной области), шее или конечностях (исключая руки и ступни). Также согласно листку-вкладышу (этикетке) Aldara(r), редактированному в марте 2007, область обработки может включать 1 см запас кожи вокруг опухоли, и что достаточное количество крема необходимо наносить, чтобы покрыть область обработки, включающую 1 сантиметр кожи, окружающей опухоль. Листок-вкладыш (этикетка) Aldara(r), редактированный в марте 2007, дополнительно инструктирует о том, что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) необходимо втереть в область обработки до исчезновения крема.
[00038] Как сообщается в листке-вкладыше (этикетке) Aldara(r), редактированном в
марте 2007, количество 5% крема Aldara(r) (имиквимод), который необходимо применять для лечения sBCC, воспроизведен в Таблице 1 следующим образом.
[00039] Согласно листку-вкладышу (этикетке) Aldara(r), редактированному в марте
2007, необходимо избегать контакта с глазами, губами и ноздрями, и имеет место предупреждение о том, что 5% крем Aldara(r) (имиквимод) не предназначен для
перорального, офтальмического или интравагинального применения.
[00040] 5% крем Aldara(r) (имиквимод) упакован в пакеты или саше для
однократного применения по 12 пакетов в коробке. Пациентам необходимо назначать не более 3 коробок (36 пакетов) для 6-недельного периода лечения. От неиспользованных пакетов и частично использованных пакетов необходимо избавляться и не использовать повторно. Смотри листок-вкладыш (этикетку) Aldara(r), редактированный в марте 2007 (Приложение VIII).
[00041] Таким образом, на сегодняшний день, FDA одобрило 5% крем имиквимода,
коммерчески доступный под торговым названием Aldara(r), для лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, а именно, местного лечения: (1) кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом, т.е. остроконечных бородавок, у пациентов в возрасте 12 лет или старше; (2) клинически типичных, негиперкератотических, негипертрофических АК на лице или волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых; и (3) подтвержденной биопсией, первичной sBCC у иммунокомпетентных взрослых.
[00042] В последнее время были разработаны составы крема имиквимода с более низкой дозировкой для применения в эффективном лечении АК и EGW, которые содержат имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 4,25%, и предпочтительно приблизительно 2,5% или приблизительно 3,75%. В связи с этими составами с более низкой дозировкой режимы лечения для АК и EGW были уникальным образом сокращены и упрощены. Эти составы с более низкой дозировкой и модифицированные режимы лечения раскрыты в (1) заявке на патент США №12/636,613, (2) заявке на патент США №12/771,076, (3) Международной публикации РСТ №WO/2010/080345, (4) Международной заявке №PCT/US2009/067759, (5) Международной заявке №PCT/US2010/33245, (6) патенте Канады №2649893, выданном 3 августа 2010 и имеющем название "Составы имиквимода с низкой дозировкой и короткими режимами дозирования для лечения актинического кератоза", (7) листке-вкладыше (этикетке) Zyclara(r) (Приложение IX) для лечения АК с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), (8) предложенном листке-вкладыше (этикетке) Zyclara(r) (Приложение X), предоставленном на рассмотрение FDA для лечения EGW с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), (9) фармакопейной статье предприятия Канады на Zyclara(r) (Приложение XI) для лечения АК с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), (10)
предложенной фармакопейной статье предприятия Канады на Zyclara(r) (Приложение XII), предоставленной на рассмотрение в Министерство здравоохранения Канады для лечения EGW с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), (11) предложенном листке-вкладыше (этикетке) Zyclara(r) (Приложение XIII) для подачи на рассмотрение в FDA для лечения АК с помощью насоса, предварительно заполненного 3,75% Zyclara(r) (имиквимодом), (12) предложенной фармакопейной статье предприятия Канады на Zyclara(r) (Приложение XIV) для подачи на рассмотрение в Министерство здравоохранения Канады для лечения АК с помощью насоса, предварительно заполненного 3,75% Zyclara(r) (имиквимодом), и (13) предварительной версии листка-вкладыша (этикетки) Zyclara(r) (Приложение XV) для подачи на рассмотрение в FDA для лечения АК с помощью насоса, предварительно заполненного 2,5% кремом Zyclara(r) (имиквимод), каждая из которых публикаций включена в настоящий документ посредством ссылки в своей полноте.
[00043] Как обсуждается в заявке на патент США с серийным номером 12/771076 и
Международной заявке РСТ №PCT/US2010/33245, пациент, у которого диагностировали EGW, может наносить эффективное количество состава с более низкой дозировкой крема имиквимода, такой как 2,5% или 3,75% вес/вес состав, на область кондиломы один раз в день в течение 8 недель для достижения по меньшей мере частичного, если не полного, очищения от кондиломы.
[00044] Результаты из программы Фазы III, оценивающей 3,75% и 2,5% кремы
имиквимода для лечения EGW, нанесенные один раз в день в течение 8 недель, показали, что обе дозировки хорошо переносились и были более эффективными, чем плацебо. Согласно исследователям, проводившим данное исследование, наблюдались результаты сильной эффективности при применении 3,75% уникального состава вместе с усиленным профилем безопасности. Более конкретно, из тех, у кого достигалось начальное полное очищение, и кто вошел в 12-недельное последующее врачебное наблюдение, полное очищение было подтверждено у приблизительно 69,6% субъектов, получавших 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод). В отношении профиля безопасности наблюдалась низкая частота возникновения нежелательных случаев, связанных с лечением, таких как зуд (2,5%), жжение (5,8%) или боль (6,8%) в местах нанесения, и не наблюдалось никаких связанных с лечением зарегистрированных системных неблагоприятных случаев головной боли или симптомов, подобных гриппу. Эти неожиданные данные были включены в заявку на регистрацию нового препарата (NDA), принятую на рассмотрение FDA для
применения 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) в восьминедельном режиме лечения для лечения EGW.
[00045] В отношении лечения АК FDA 30 марта 2010 г. одобрило местный 3,75%
фармацевтический крем имиквимода, коммерчески доступный под торговым названием Zyclara(r), для лечения клинически видимых или пальпируемых очагов актинического кератоза (АК) на всем лице или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых. Этот только что одобренный режим дозирования с применением 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) для лечения АК представляет собой новый 6-недельный режим лечения, включающий три цикла, которые равны по длительности. В первом цикле 6-недельного режима лечения 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) наносят ежедневно в течение двух недель на целевую область, т.е. все лицо или лысеющую волосистую часть кожи головы пациента, у которого диагностировали АК. Во втором цикле 6-недельного режима лечения, обозначенного как цикл перерыва, 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) не наносят на целевую область. В третьем или завершающем цикле 6-недельного режима лечения 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) снова наносят ежедневно в течение двух недель на целевую область. Этот уникальный 6-недельный режим лечения для лечения АК с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) называется режимом лечения "2-недели х 2-недели х 2-недели" или просто "2 х 2 х 2". Смотри листок-вкладыш (этикетку) Zyclara(r) (Приложение IX), прикрепленный к данному документу. Смотри также предложенный листок-вкладыш (этикетка) Zyclara(r) для 2,5% крема Zyclara(r) (имиквимод) для лечения АК в соответствии с "2 х 2 х 2" циклом лечения (Приложение XV).
[00046] Альтернативно, уникальный 9-недельный режим лечения может быть
использован для лечения АК с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) или 2,5% крема Zyclara(r) (имиквимод), где 9 недельный режим лечения включает следующие три цикла: режим лечения "3-недели х 3-недели х 3-недели" или просто "3 х 3 х 3". Аналогично, при 2x2x2 режиме лечения крем Zyclara(r) наносят ежедневно на целевую область или область обработки в первом и третьем циклах, т.е. наносят ежедневно во время первого и последнего из 3-недельных циклов. Тем не менее, во время второго или среднего 3-недельного цикла, который тоже представляет собой перерыв, где крем Zyclara(r) не наносят во время второго цикла.
[00047] Одним из уникальных преимуществ, связанных с этим новым и
улучшенным режимом лечения, является то, что 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) случайно излечивает субклинические АК (не видимые клинически - не обнаруживаемые изначально), расположенные в целевой области обработки во время лечения клинически видимых АК. Поскольку 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) наносят на "все" лицо или "всю" лысеющую волосистую часть кожи головы пациента, у которого диагностировали клинически видимые АК, в отличие от существующего в настоящее время лечения с помощью Aldara(r), субклинические АК в пределах области обработки одновременно излечиваются с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) во время этого "2 х 2 х 2" режима лечения клинически видимых АК. Эти ранее невидимые АК, которые могли появиться во время лечения, могут, следовательно, очищаться до того, как у них появится шанс развиться дополнительно как результат этого уникального "2 х 2 х 2" режима лечения с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод).
[00048] Лекарственное средство имиквимод, содержащееся как в Aldara(r), так и в
Zyclara(r), представляет собой иммуномодулятор. По химическому составу имиквимод известен как 1-(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин или 1-изобутил-Ш-имидазо[4,5-с]-хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу C14H16N4 и молекулярный вес 240,3. Химическая структурная формула имиквимода является следующей:
[00049] Для каждого из одобренных FDA способов лечения с помощью имиквимода
для лечения EGW, АК и sBCC характерно то, что для эффективной терапии необходимо правильное количество крема или специфическая стандартная доза, подлежащая нанесению пациенту каждый раз. Также для каждого из таких одобренных FDA способов лечения с помощью имиквимода характерно то, что применение пакетов или саше для однократного применения для нанесения местных фармацевтических кремов имиквимода на области обработки является неудобным и неточным.
[00050] Например, если 5% крем Aldara(r) (имиквимод) или 3,75% крем Zyclara(r)
(имиквимод) наносят слишком толстым слоем или в большом количестве, передозировка
может усилить нежелательные местные реакции или местные кожные реакции, такие как эрозии или изъязвления, вызывая боль или дисфункцию (например, крайней плоти или уретры), и вызывать нежелательное системное всасывание имиквимода, приводящую в симптомам, подобным гриппу, и головным болям. Более того, если пациент неосторожен, то пациент будет непреднамеренно наносить остаточный 5% крем Aldara(r) (имиквимод) или 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) на другие области тела, усугубляя проблемы передозировки, что может дополнительно усилить нежелательные побочные эффекты.
[00051] Тем не менее, если наносят слишком маленькое количество крема
имиквимода на целевые области, то пациентом может не быть достигнут максимальный уровень или даже эффективный уровень терапевтической пользы.
[00052] Также характерно для каждого из одобренных FDA способов лечения с
помощью имиквимода для лечения EGW, АК и sBCC, что фармацевтическая концентрация и устойчивость состава имиквимода, предоставленного пациенту, должны поддерживаться в течение всей продолжительности лечения, которое может длиться 16 недель при лечении EGW и АК с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод), или 8 недель при лечении EGW с помощью 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), или в течение 6 недель при лечении sBCC с помощью 5% крема Aldara(r) (имиквимод). Таким образом, устройства для хранения не должны неблагоприятно влиять на устойчивость, однородность, концентрацию дозировки или методику дозирования предварительно заполненного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода.
[00053] Каждый грамм 5% крема Aldara(r) (имиквимод) содержит 50 мг имиквимода,
и каждый грамм 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) содержит 37,5 мг имиквимода. Каждый из 5% крема Aldara(r) (имиквимод) и 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) составлен в грязно-белой быстро впитывающейся кремовой основе типа "масло в воде", состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стерилового спирта, медицинского вазелина, полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) упакован в пакеты или саше для однократного применения, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 12,5 мг имиквимода. 3,75% крем Zyclara(r) (имиквимод) упакован в пакеты или саше для однократного применения, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 9,375 мг имиквимода.
[00054] К сожалению, пакеты или саше для однократного применения,
предварительно заполненные фармацевтическим кремом имиквимода, имеют недостатки. Существует несколько недостатков, связанных с обеспечением пациенту фармацевтического крема имиквимода в пакете или саше для однократного применения. Пакеты или саше для однократного применения, предварительно заполненные местным фармацевтическим кремом имиквимода, являются, например, в известной степени неприятными, трудными и неудобными в применении и, что более значимо, неточными. Эти известные недостатки могут привести к ненужной растрате продукта, передозировке, неадекватному дозированию, несоблюдению пациентом режима терапии, загрязнению и/или пассивному (непреднамеренному) переносу на другие области тела пациентов, такие как глаза, уши, нос, рот и влагалище.
[00055] Чтобы подчеркнуть эти недостатки, пациентам часто не удается нанести
соответствующее количество дозировки или гарантировать, что весь крем имиквимода выдавлен из пакета или саше для однократного применения во время нанесение на область обработки. Следовательно, пациенты часто получают недостаточную дозу или чрезмерную дозу, что может привести к плохому соблюдению пациентом режима терапии.
[00056] Эта проблема принята во внимание в одобренных FDA этикетках и
одобренных Министерством здравоохранения Канады этикетках как для 5% крема Aldara(r) (имиквимод), так и для 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), а также в предложенных FDA этикетках и предложенных Министерству здравоохранения Канады этикетках для 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) и в проекте FDA этикетки для 2,5% крема Zyclara(r) (имиквимод), каждая из которых включена в настоящий документ посредством ссылки в их полноте. Смотри, например, Приложения VIII и XV соответственно. В каждой из одобренной FDA и предложенной FDA этикеток и в каждой из одобренных Министерством здравоохранения Канады и предложенных Министерству здравоохранения Канады этикеток, медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, ясно инструктируют о том, как продемонстрировать правильную методику нанесения для 5% крема Aldara(r) (имиквимод), 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод), 2,5% крема Zyclara(r) (имиквимод) соответственно пациентам, чтобы минимизировать или избежать этих недостатков. Таким образом, несоответствия дозировок и перерасход продукта, связанные с пакетами или саше для однократного применения, предварительно заполненными местным фармацевтическим кремом имиквимода, являются проблематичными, распространенными и причиной для беспокойства.
[00057] Другой недостаток, связанный с пакетами или саше для однократного
применения, предварительно заполненными местным фармацевтическим кремом имиквимода, касается чрезмерного контакта и неправильной методики нанесения пациентами дозированных фармацевтических кремов имиквимода из пакетов или саше для однократного применения. Поскольку имиквимод представляет собой иммуномодулятор, минимальный контакт пациента и правильная методика нанесения важны, чтобы избежать загрязнения крема имиквимода, неточного дозирования, перерасхода продукта, пассивного переноса на другие части тела пациента, которые находятся за пределами области обработки, такие как глаза, уши, нос, рот и влагалище. Эти проблемы также приняты во внимание в каждой из одобренной FDA, одобренной Министерством здравоохранения Канады и предложенных этикетках, где каждая этикетка (а) инструктирует пациента тщательно мыть руки "до" и "после" нанесения крема имиквимода, (Ь) предостерегает, что необходимо избегать контакта местных кремов имиквимода с глазами, губами и ноздрями, и (с) предупреждает, что местные кремы имиквимода не предназначены для перорального, офтальмического или интравагинального применения. Смотри Приложения VIII-XV, каждое из которых включено в настоящий документ посредством ссылки в своей полноте.
[00058] Согласно еще одному недостатку пакеты или саше для однократного
применения, предварительно заполненные местным фармацевтическим кремом имиквимода, могут быть очень сложными и трудоемкими для применения, особенно для пациентов пожилого возраста. Открытие пакета или саше для однократного применения, предварительно заполненного местным кремом имиквимода, для дозирования крема имиквимода "только" на целевую область без излишних манипуляций или пассивного переноса может в некоторых случаях представлять настоящее испытание методики нанесения для тех пациентов, которые страдают, например, от ограниченных двигательных возможностей, деформирующего артрита, потери зрения и/или потери остроты зрения, которые часто наблюдаются у пациентов пожилого возраста.
[00059] Согласно еще одному недостатку, ненужный перерасход продукта часто
случается с пакетами или саше для однократного применения, предварительно заполненными местным кремом имиквимода. Ясная инструкция пациентам говорит о том, что от недозированного крема имиквимода и неоткрытых отдельных пакетов или саше, предварительно заполненных местным кремом имиквимода, необходимо избавляться.
Этот конкретный недостаток подчеркнут на всех этикетках, одобренных и предложенных FDA этикетках и одобренных и предложенные Министерству здравоохранения Канады этикетках для 5% крема Aldara(r) (имиквимод) и 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) соответственно. Как указано выше и согласно этикеткам, от неоткрытых и частично использованных пакетов или саше для однократного применения, предварительно заполненных местным кремом имиквимода, необходимо избавляться и не использовать повторно. Смотри Приложения VIII-XII. Смотри также Приложения XIII-XV.
[00060] Согласно еще одному недостатку, связанному с пакетами или саше для
однократного применения, предварительно заполненными местным кремом имиквимода, пакеты или саше для однократного применения можно легко потерять или положить не на место из-за того факта, что несколько пакетов или саше для однократного применения необходимо купить для завершения полного курса терапии. Этот недостаток и неудобство может привести к дополнительному перерасходу продукта и чрезмерно завышенным стоимостям лечения из-за необходимости замещения продукта. В более серьезной форме этот недостаток и неудобство может привести к несоблюдению пациентом режима терапии и неэффективной терапии имиквимодом.
[00061] Согласно еще одному недостатку, связанному с такими пакетами или саше
для однократного применения, продукты разложения крема имиквимода могут развиваться с течением времени как результат хранения в пакетах или саше для однократного применения. Этот недостаток может вызывать неблагоприятный эффект на общую эффективность и/или устойчивость составов крема имиквимода, упакованных в пакеты или саше для однократного применения.
[00062] Таким образом, принимая во внимание многочисленные недостатки,
связанные с пакетами или саше для однократного применения для крема имиквимода, имеет место конкретная необходимость в простой, безопасной, чистой, легкой в применении, компактной, надежной и цельной системе хранения для дозирования местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода, которая: (i) может дозировать контролируемое и точное количество крема имиквимода каждый раз, когда местный состав имиквимода наносят на область обработки, (ii) является легкой и удобной в применении для любого пациента, молодого или пожилого; (ш) улучшает соблюдение пациентом режима терапии и эффективность терапии имиквимодом, (iv) обеспечивает одинаковую стандартную дозу, такую как приблизительно 250 мг состава имиквимода, при
каждом приведении в действие, т.е. воспроизводимое количество дозы, так чтобы каждый раз вводилась эффективная доза; (у) не препятствует или не мешает методике нанесения имиквимода, (vi) минимизирует, если не устраняет, перерасход продукта и потерю продукта, (vii) минимизирует, если не устраняет, излишний контакт пациента, чтобы избежать пассивного переноса; (viii) минимизирует и/или предотвращает образование продукта распада во время хранения состава имиквимода; и (ix) совместима для применения с местными полутвердыми составами имиквимода, например, местными 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес кремами имиквимода, для лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как остроконечные кондиломы наружных половых органов, перианальные кондиломы, формы актинического кератоза и поверхностная базальноклеточная карцинома.
Краткое описание настоящего изобретения
[00063] Настоящее изобретение преодолевает некоторые упомянутые выше проблемы и недостатки известного уровня методики для местной терапии имиквимодом с применением пакетов или саше для однократного применения, предварительно заполненных фармацевтическим кремом имиквимода, посредством разработки новой и уникальной системы хранения и дозирования, которая включает насос или дозирующую упаковку, предварительно заполненную местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода (в настоящем документе далее "насосная система"), предпочтительно местным фармацевтическим кремом имиквимода, с выбранной дозировкой, для дозирования множества точно отмеренных стандартных доз состава имиквимода в течение срока службы насоса, причем каждая дозированная точно отмеренная стандартная доза является одинаковой по однородности и количеству, для эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как остроконечные кондиломы наружных половых органов или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз или формы актинического кератоза (АК) или поверхностная базальноклеточная карцинома (sBCC).
[00064] Уникальным является то, что новые насосные системы настоящего
изобретения являются чистыми и санитарно-гигиеническими, безопасными и простыми и легкими в применении. Кроме того, новые и уникальные насосные системы настоящего изобретения являются компактными (портативными) и легкими в хранении, они являются надежными, они минимизируют перерасход продукта, и они улучшают методику нанесения дозированных местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода
при лечении состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC.
[00065] В виду этих и других новых и уникальных признаков насосных систем
настоящего изобретения, считается, что эффективность и преимущества местной терапии имиквимодом могут теперь быть максимизированы и что определенные, если не все недостатки, связанные с применением пакетов или саше для однократного применения для доставки местного фармацевтического крема имиквимода, могут теперь быть минимизированы, если не устранены полностью.
[00066] Уникальные насосные системы настоящего изобретения включают, inter alia,
дозирующую упаковку, которая имеет трубчатую основную корпусную часть и управляемое вручную безвоздушное насосное устройство, установленное на основную корпусную часть. Основная корпусная часть дозирующей упаковки образует камеру хранения жидкости. Безвоздушное насосное устройство образует дозирующую трубку, которая заканчивается самозакрывающимся выпускным отверстием. В альтернативных вариантах осуществления безвоздушное насосное устройство может включать колпачок или крышку для герметичного закрывания или накрывания выпускного отверстия. Колпачок или крышка могут управляться автоматически или вручную.
[00067] Насосная система настоящего изобретения дополнительно включает
местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода, такой как местный фармацевтический состав крема имиквимода, который расположен по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образуемой в основной корпусной части дозирующей упаковки. Система сконструирована так, чтобы ручное управление безвоздушного насосного устройства заставляло часть крема имиквимода извлекаться из камеры хранения жидкости в дозирующую трубку, тем самым заставляя открываться самозакрывающееся выпускное отверстие и дозировать при каждом приведении в действие предварительно заданного, одинакового и точно отмеренного количества стандартной дозы местного фармацевтического состава крема имиквимода из дозирующей упаковки.
[00068] Таким образом, новые насосные системы настоящего изобретения сейчас предлагают пациентам уникальное преимущество нанесения однородной, точно отмеренной и одинаковой стандартной дозы местного полутвердого фармацевтического
состава имиквимода из чистой, безопасной, легкой и простой в применении, компактной и надежной насосной системы на область обработки при каждом нанесении, так чтобы методика нанесения и соблюдение пациентом режима терапии улучшались, и эффективность и преимущества местной терапии имиквимодом становились максимальными, при минимизации (а) количеств неточных или неоднородных дозировок, т.е. недостаточной дозировки или передозировки, (Ь) нежелательного пассивного переноса дозированного местного крема имиквимода из-за неправильного обращения с кремом имиквимода и неверной методики нанесения, (с) перерасхода крема имиквимода и (d) неиспользованного продукта и/или потери продукта, каждый из которых может вносить вклад в плохое соблюдение пациентом режима терапии и менее эффективную, если не неэффективную, местную терапию имиквимодом.
[00069] Предпочтительно местный полутвердый фармацевтический состав
имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 10% вес/вес, и более предпочтительно местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 5%. Даже более предпочтительно местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода могут содержать имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до 4,25% вес/вес, и наиболее предпочтительно местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода могут содержать имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5%, приблизительно 3,75% или приблизительно 5%.
[00070] В предпочтительном варианте осуществления камера хранения жидкости,
образованная в основной корпусной части дозирующего устройства адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 15 граммов местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, а именно, местного фармацевтического состава крема имиквимода, например, 5% крема Aldara(r) (имиквимод), 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) или 2,5% фармацевтического крема имиквимода, описанных в настоящем документе. В альтернативных конструкциях камера хранения жидкости может быть адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 7,5 граммов местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, такого как местный фармацевтический состав крема имиквимода, а именно, 5% крема Aldara(r) (имиквимод), 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) или 2,5% фармацевтического крема имиквимода, описанных в настоящем документе.
[00071] Специалистам в данной области методики следует понимать, что насосные
системы настоящего изобретения могут быть предварительно заполнены любым пригодным местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, таким как крем, мазь, лосьон, бальзам, масло или подобное, который может быть эффективно дозирован из них в соответствии с принципами настоящего изобретения, не отклоняясь от цели или объема настоящего изобретения. Таким образом, когда насосные системы настоящего изобретения описывают как предварительно заполненные местным фармацевтическим кремом имиквимода, то такое описание делают исключительно для иллюстративных целей, не предусматривая ограничения какой-либо конкретной местной полутвердой лекарственной формой или составом имиквимода.
[00072] Предполагается, что определенные конструкции настоящего изобретения
дополнительно включают приемный поршень, который расположен подвижно внутри трубчатой основной корпусной части для того, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости. При ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему состава крема имиквимода, дозируемому из дозирующей упаковки, т.е. количеству стандартной дозы. В конструкциях, где приемный поршень образует часть камеры хранения жидкости, он может быть расположен во время сборки для определения необходимого объема камеры хранения жидкости. Например, если необходимо предварительно заполнить дозирующее устройство 15 г крема имиквимода, то поршень может быть вначале установлен во время операции заполнения на расстоянии от верхней части основной корпусной части дозирующей упаковки так, чтобы объем камеры хранения жидкости соответствовал объему, необходимому для содержания 15 г крема имиквимода. Альтернативно, если 7,5 граммов крема необходимо сохранить, то поршень может быть перемещен на соответствующее расстояние по направлению к верхней части основной корпусной части дозирующей упаковки, чтобы вместить 7,5 г крема имиквимода. Безусловно, специалистам в данной области методики должно быть понятно, что насосные системы имиквимода настоящего изобретения предусматривают функциональные камеры хранения жидкости, которые могут вмещать любой необходимый объем крема имиквимода, включая камеры хранения жидкости, которые могут содержать и хранить объемы, большие или меньшие, чем 7,5 г или 15 г крема имиквимода, при условии, что цели настоящего изобретения не отрицаются.
[00073] Предпочтительно при каждом приведении в действие насосного устройства
количество состава крема имиквимода, которое составляет в пределах приблизительно 15% предварительно заданной стандартной дозы, выпускается из дозирующего устройства при включении. Также дополнительно после многочисленных приведений в действие насосного устройства общее среднее значение величины дозы составляет в пределах приблизительно 10% предварительно заданной стандартной дозы при включении. В определенных конструкциях предполагается, что предварительно заданное количество стандартной дозы, дозируемое при включении, составляет приблизительно 250 мг, и более предпочтительно приблизительно 240 мг.
[00074] Предпочтительно, что не более приблизительно 5 включений вручную
насосного устройства требуются, чтобы эффективно заправить насосное устройство и начать наблюдать выпуск состава крема имиквимода из самозакрывающегося выпускного отверстия.
[00075] После начального приведения в действие или заправки насосного
устройства, крем имиквимода уникальным образом остается внутри дозирующей трубки, т.е. насос является уже заправленным. Предпочтительно приблизительно 85% или более крема имиквимода, содержащегося внутри дозирующей трубки насосного устройства после каждого включения, остается в дозирующей трубке во время хранения и перед следующим включением пациентом, так что одинаковое количество одинаковых и однородных стандартных доз дозируется при каждом включении, даже когда насосная система настоящего изобретения хранилась (статически - без включения) в течение нескольких суток или нескольких недель между включениями, согласно с назначенными режимами лечения и/или перерывами при лечении диагностированного состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как остроконечные кондиломы наружных половых органов, перианальные кондиломы, актинический кератоз или поверхностная базальноклеточная карцинома, с помощью местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, как описано в настоящем документе.
[00076] Настоящее изобретение дополнительно относится к насосной системе для
лечения субъекта, у которого диагностировали состояния, связанные с кожей и/или слизистыми оболочками, такие как остроконечные кондиломы или перианальные кондиломы, актинический кератоз или поверхностная базальноклеточная карцинома,
которая включает, inter alia, дозирующую упаковку, которая предварительно заполнена местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, таким как состав крема имиквимода. Дозирующая упаковка включает нижний компоновочный узел и верхний компоновочный узел. Нижний компоновочный узел имеет трубчатую основную корпусную часть, которая образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня. Верхний компоновочный узел установлен на нижний компоновочный узел и включает дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания. Дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости или нагнетательную трубку, образованную в нем, которая заканчивается самозакрывающимся выходным отверстием. Дозирующая головка также включает приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания. Дозирующая упаковка может дополнительно включать колпачок для герметичного закрывания или накрывания дозирующей головки или сопла.
[00077] Местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода, например,
состав крема имиквимода, располагают, по меньшей мере, частично внутри камеры хранения жидкости, образуемой в трубчатой основной корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки. Приведение в действие приводимого в действие пальцем пускателя заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать крем имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке, где давление дозированного крема заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открываться, тем самым выпуская предварительно заданную конечную стандартную дозу крема имиквимода из дозирующей головки.
[00078] В определенных предпочтительных вариантах осуществления приемный
поршень расположен внутри трубчатой основной корпусной части для того, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости. При ручном управлении насосным устройством занятое положение установлено так, что оно аксиально перемещается по направлению к насосному устройству для того, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему крема имиквимода, дозируемому из дозирующей упаковки, т.е. количеству стандартной дозы, как обсуждалось выше.
[00079] В насосной системе для лечения субъекта, у которого диагностировали
состояния, связанные с кожей и/или слизистыми оболочками, такие как EGW, АК или sBCC, насосная система включает дозирующую упаковку, которая имеет трубчатую основную корпусную часть и управляемое вручную безвоздушное насосное устройство, установленное на основную корпусную часть. Основная корпусная часть дозирующей упаковки образует камеру хранения жидкости, которая находится в жидкостном соединении с дозирующей трубкой, которая устанавливается в насосном устройстве и которая заканчивается выпускным отверстием.
[00080] Насосная система настоящего изобретения дополнительно включает
механизм для закрывания выпускного отверстия, когда дозирующая упаковка не используется и местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода, например, состав крема имиквимода, который расположен, по меньшей мере, частично внутри камеры хранения жидкости, образуемой в основной корпусной части дозирующей упаковки. При этом ручное управление безвоздушным насосным устройством заставляет часть крема имиквимода извлекаться из камеры хранения жидкости и предварительно заданную стандартную дозу крема имиквимода дозироваться из выпускного отверстия дозирующей упаковки. Предпочтительно механизм для закрывания выпускного отверстия, когда дозирующая упаковка не используется, включает затворный элемент, который имеет самозакрывающееся отверстие. Альтернативно или дополнительно, механизм для закрывания выпускного отверстия, если дозирующая упаковка не используется, может включать колпачок, крышку или пробку.
[00081] Настоящее изобретение также направлено на способы лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью новых и уникальных насосных систем, предварительно заполненных местными полутвердыми фармацевтическими составами имиквимода. Говоря в общем, способы настоящего изобретения включают лечение состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, дозируемого из новой и уникальной насосной системы для имиквимода настоящего изобретения в соответствии с эффективными режимами лечения, такими как режимы лечения, описанные в настоящем документе. Например, способы настоящего изобретения включают следующее: (1) включение заправленной насосной системы дозирования, предварительно заполненной местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, для дозирования из него эффективного точно отмеренного количества стандартной дозы предварительно заполненного местного полутвердого
фармацевтического состава имиквимода для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, где количество стандартной дозы, дозируемое при каждом включении, представляет собой одинаковое эффективное точно отмеренное количество стандартной дозы для нанесения однородных доз в течение курса режимы лечения, и (2) нанесение дозированного количества стандартной дозы на область обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, в соответствии с режимом лечения для лечения диагностированного состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками.
[00082] Безусловно, следует понимать, что способы настоящего изобретения
предусматривают применение любого пригодного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, предпочтительно фармацевтических кремов имиквимода, где имиквимод присутствует в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 10% вес/вес, и более предпочтительно в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 5% вес/вес, и даже более предпочтительно в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес, приблизительно 3,75% вес/вес и приблизительно 5% вес/вес.
[00083] Также следует понимать, как обсуждалось выше, что способы настоящего
изобретения предусматривают лечение состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как остроконечные кондиломы наружных половых органов и/или перианальные кондиломы (EGW), актинический кератоз (АК) и поверхностная базальноклеточная карцинома (sBCC), в соответствии с эффективными режимами лечения, такими как описанные везде в настоящем документе.
[00084] Таким образом, при практическом применении насосных систем настоящего
изобретения каждое количество стандартной дозы, дозируемое из насосной системы для имиквимода при каждом включении, является одинаковым точно отмеренным количеством стандартной дозы, предпочтительно предварительно выбранным во время заполнения насоса так, чтобы одинаковое точно отмеренное количество стандартной дозы предварительно заполненного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода доставлялось к целевой области обработки при каждом нанесении в соответствии с эффективной режимом лечения, так чтобы эффективность и преимущества местного лечения имиквимодом подвергнутого лечению состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как EGW, АК или sBCC, становились
максимальными, и недостатки, связанные с пакетами или саше для однократного применения, минимизировались, если не полностью устранялись.
[00085] Для дополнительной иллюстрации определенных уникальных преимуществ
насосных систем настоящего изобретения, как только такую насосную систему предварительно заполняют местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, таким как 3,75% вес/вес кремом имиквимода, как описано в настоящем документе, каждое предварительно выбранное количество стандартной дозы 3,75% вес/вес крема имиквимода, дозируемое после этого, будет повторно и однородно дозироваться в течение срока службы насоса. Таким образом, если предварительно выбранное количество стандартной дозы, подлежащее доставке при каждом включении, составляет приблизительно 240 мг, то каждой отдельное включение заправленной насосной системы будет однородно доставлять приблизительно 240 мг 3,75% крема имиквимода.
[00086] Безусловно, следует понимать, что число единичных стандартных доз,
которые будут дозироваться в течение срока службы насоса, будет зависеть от общего предварительно заполненного объема и предварительно выбранного количества стандартной дозы. Таким образом, если предварительно заполненный объем составляет, например, 15 г, и предварительно выбранное количество стандартной дозы при каждом включении или нагнетании, составляет приблизительно 240 мг, такой предварительно заполненный насос будет иметь способность доставить приблизительно 62 стандартных дозы крема имиквимода при приблизительно 240 мг/нагнетание в течение срока службы насоса. Если, тем не менее, предварительно заполненный объем насоса составляет, например, 7,5 г, то такой предварительно заполненный насос будет иметь способность доставить приблизительно 31 стандартную дозу крема имиквимода при приблизительно 240 мг/нагнетание в течение срока службы насоса.
[00087] Таким образом, насосная система настоящего изобретения, предварительно заполненная приблизительно 15 г, например, 3,75% вес/вес крема имиквимода или 5% вес/вес крема имиквимода, может обеспечивать, например, следующие два режима лечения для лечения EGW, когда каждая дозируемая стандартная доза представляет собой: (1) единичные стандартные дозы приблизительно 240 мг 3,75% крема имиквимода/нагнетание, которая подлежит нанесению ежедневно в течение 8 недель или в количестве в общей сложности приблизительно 56 единичных стандартных доз 3,75% крема имиквимода (56 отдельных нагнетаний) в течение курса режима лечения; или (2)
единичные стандартные дозы приблизительно 240 мг 5% крема имиквимод а/нагнетание, подлежащие нанесению трижды в неделю в течение 16 недель или в количестве в общей сложности приблизительно 48 единичных стандартных доз 5% крема имиквимода (48 отдельных нагнетаний) в течение курса режима лечения. С другой стороны, если насосную систему настоящего изобретения предварительно заполняют приблизительно 7,5 г, например, 3,75% вес/вес крема имиквимода или 5% вес/вес крема имиквимода, такой предварительно заполненный насос может обеспечивать следующие два режима лечения для лечения АК или sBCC, когда каждая дозируемая стандартная доза представляет собой: (1) единичные стандартные дозы приблизительно 240 мг 3,75% крема имиквимода/нагнетание, наносимые ежедневно в соответствии с режимом лечения 2 х 2 х 2 для лечения АК, или в количестве в общей сложности приблизительно 28 единичных стандартных доз 3,75% крема имиквимода (28 отдельных нагнетаний) в течение курса 2 х 2x2 режима лечения для лечения АК; или (2) единичные стандартные дозы приблизительно 240 мг 5% крема имиквимода/нагнетание, наносимые пять раз в неделю в течение 6 недель для лечения sBCC, или в количестве в общей сложности приблизительно 30 единичных стандартных доз 5% крем имиквимода (30 отдельных нагнетаний) в течение курса режима лечения для лечения sBCC.
[00088] Следует понимать, что выше описана ситуация, когда только один насос для
дозирования количества стандартной дозы приблизительно 240 мг на стандартную дозу необходимо применять во время соответствующего режима лечения. Тем не менее, когда стандартная доза приблизительно 480 мг на стандартную дозу необходима при каждом нанесении в соответствии с соответствующим режимом лечения, будут необходимы два нагнетания или включения (если предварительно установленная стандартная доза на нагнетание составляет приблизительно 240 мг/нагнетание) для доставки необходимой 480 мг стандартной дозы при каждом нанесении, и по меньшей мере два 7,5 г или по меньшей мере два 15 г насосы должны быть назначены и использованы для дозирования для завершения назначенного режима лечения, когда это целесообразно. Таким образом, специалистам в данной области методики должно быть понятно, что число насосных систем, предварительно заполненных местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, которые назначаются и используются для дозирования, будет, безусловно, зависеть от: (1) предварительно заполненного объема насосной системы, (2) точно отмеренного количества стандартной дозы, дозируемой каждым нагнетанием или включением, и (3) соответствующего режима лечения, выбранного для лечения области обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми
оболочками, такое как EGW, АК или sBCC.
[00089] Для дополнительной иллюстрации способ настоящего изобретения
предусматривает лечение пациента, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, такое как EGW, АК или sBCC, с помощью местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, где такой способ включает: (1) заправку насосной системы, предварительно заполняемой местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, например, кремом имиквимода, для подготовки насосной системы для дозирования множества предварительно заданных, точно отмеренных и однородных стандартных доз местного состава имиквимода для лечения диагностированного состояния кожи и/или слизистых оболочек в соответствии с соответствующим режимом лечения; (2) нагнетание заправленной насосной системы не более чем дважды для дозирования одной из предварительно заданных и точно отмеренных стандартных доз на область обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, в соответствии с соответствующим режимом лечения, (3) втирание дозированного количества стандартной дозы местного крема имиквимода в область обработки до исчезновения дозированной стандартной дозы, (4) оставление втертой стандартной дозы на области обработки в течение достаточного периода лечения в соответствии с соответствующим режимом лечения для эффективного лечения диагностированного состояния кожи и/или слизистых оболочек; и (5) повторение вышеперечисленного этапа (2) нагнетания или включения, вышеперечисленного этапа (3) втирания и вышеперечисленного этапа (4) оставления такое количество раз, которое определяется соответствующим режимом лечения для эффективного лечения диагностированного состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, и для получения максимальной пользы от местного лечения имиквимодом.
[00090] При практическом применении способов настоящего изобретения
предпочтительным для пациента является мытье его/ее рук с помощью мягкого мыльного раствора и воды до и после дозирования каждой назначенной стандартной дозы из насосной системы для имиквимода настоящего изобретения. Также предпочтительно вымыть область обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью мыла и воды и позволить вымытой области обработки высохнуть до дозирования назначенной стандартной дозы из насосной системы и нанесения этой дозируемой стандартной дозы на целевую область обработки. Также при
проведении способов настоящего изобретения предпочтительно избегать контакта дозированной стандартной дозы с глазами, губами, ноздрями, ртом и/или влагалищем пациента.
[00091] Более конкретно, способ настоящего изобретения включает нанесение местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода и предпочтительно нанесение местного фармацевтического крема имиквимода, дозируемого из безвоздушной насосной системы настоящего изобретения, оснащенной колпачком для защиты дозирующей головки, на область обработки у пациента, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками. Более конкретно, один такой способ включает (а) промывание области обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, куда будет нанесен крем имиквимода, с помощью мягкого мыльного раствора и воды, (Ь) обеспечение высыхания вымытой области обработки, (с) мытье рук пациента и обеспечение высыхания вымытых рук, (d) удаление колпачка из насосной системы, предварительно заполненной местным фармацевтическим кремом имиквимода, (е) наклон насосной системы для дозирования из него крема имиквимода, (f) заправка насосной системы путем крепкого надавливания на верхнюю часть насоса или дозирующей головки на всю глубину приблизительно пять раз при необходимости, пока не появится крем имиквимода на выходном отверстии дозирующей головки, (g) дозирование заправленного крема имиквимода из дозирующей головки на бумажную салфетку и затем избавление от этого дозируемого крема, (п) надавливание на верхнюю часть насосной системы или дозирующей головки на всю глубину дважды при необходимости для дозирования точно отмеренной стандартной дозы местного фармацевтического крема имиквимода в руку пациента, (i) нанесение точно отмеренной стандартной дозы местного фармацевтического крема имиквимода на вымытую и высушенную область обработки в соответствии с назначенным режимом лечения для лечения области обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, (j) втирание полностью нанесенной стандартной дозы в вымытую и высушенную область обработки, (к) повторное мытье рук пациента после втирания стандартной дозы в вымытую и высушенную область обработки, (1) оставление втертого крема имиквимода на области обработки, не намачивая или не промывая обработанную область обработки, в течение приблизительно 8 часов для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, (т) повторное промывание
обработанной области обработки с помощью мыла и воды по прошествии 8 часов, и (п) повторение указанных тут этапов (h)-(m) в соответствии с назначенным режимом лечения для дозирования и нанесения точно отмеренных и воспроизводимых стандартных доз местного фармацевтического крема имиквимода для эффективного лечения диагностированного состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, где каждая указанная стандартная доза, дозируемая из насосной системы настоящего изобретения во время этапа (п), представляет собой точно отмеренное, однородное, воспроизводимой и одинаковое количество, так чтобы одинаковое количество дозировки местного фармацевтического крема имиквимода наносили каждый раз в течение курса назначенного режима лечения, тем самым избегая несоответствия дозировок и других недостатков, наблюдаемых или связанных с пакетами или саше для однократного применения.
[00092] Также признаком настоящего изобретения является инструктирование
медицинских работников, имеющих право назначать рецептурные препараты, и пациентов с тем, чтобы: (1) правильно применять предварительно заполненные насосные системы имиквимода и режимы лечения для того, чтобы оптимально применять на практике предварительно заполненные насосные системы для имиквимода настоящего изобретения для эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC, с помощью местной терапии имиквимодом; (2) обеспечить правильный способ для медицинских работников, имеющих право назначать рецептурные препараты, назначать предварительно заполненные насосные системы имиквимода, включая режимы лечения, настоящего изобретения для эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC; и (3) обеспечить правильный способ для пациентов, нуждающихся в терапии для практического применения предварительно заполненных насосных систем имиквимода в соответствии с настоящим изобретением для эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC, и для обеспечения максимальных преимуществ местной терапии имиквимодом.
[00093] Настоящее изобретение также предусматривает применение инструкций,
обеспеченных, например, на этикетке, листке-вкладыше или других информационных материалах для инструктирования медицинских работников, имеющих право назначать рецептурные препараты, и/или пациентов, как правильно и наиболее эффективно назначать и применять, соответственно, предварительно заполненные насосные системы
имиквимода настоящего изобретения для эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC, и для обеспечения максимальных преимуществ местной терапии имиквимодом.
[00094] Таким образом, сейчас должно быть ясно, что настоящее изобретение
уникальным образом предлагает точный, безопасный, удобный, простой и выгодный путь для применения новых предварительно заполненных насосов имиквимода для практического применения режимов лечения настоящего изобретения для улучшения соблюдения пациентом режима терапии и для более эффективного лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как EGW, АК или sBCC, с помощью местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода, например, с помощью местных полутвердых фармацевтических кремов имиквимода, с уменьшением, если не устранением, недостатков, связанных с применением пакетов или саше для однократного применения, предварительно заполненных местными составами имиквимода для лечения перечисленных кожных нарушений.
[00095] Приведенное выше краткое описание настоящего изобретения не
предусматривает описание каждого раскрытого варианта осуществления или каждого воплощения настоящего изобретения. Описание и примеры, которые изложены ниже, более конкретно представляют для примера иллюстративных вариантов осуществления. В нескольких местах в описании настоящего изобретения руководство обеспечивается посредством списков примеров, при этом примеры могут применяться в различных комбинациях. В каждом случае указанный список служит только как репрезентативная группа и не должен рассматриваться как исключающий список.
Краткое описание графических материалов
[00096] Для того, чтобы специалистам в той области методики, к которой
принадлежит настоящее изобретение, было легче понять, как использовать насосные системы и способы настоящего изобретения, варианты осуществления настоящего изобретения будут описаны более подробно в настоящем документе со ссылкой на графические материалы, на которых:
[00097] на фиг. 1 представлен вид в перспективе дозирующей упаковки, которая
была сконструирована в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения;
[00098] на фиг. 2 представлен вид в поперечном разрезе нижнего или первого
компоновочного узла дозирующей упаковки фиг. 1, который включает полый корпус вместе с приемным поршнем и основным уплотнительным элементом;
[00099] на фиг. 3 представлен частичный вид в поперечном разрезе верхнего или
второго компоновочного узла дозирующей упаковки фиг. 1, который включает дозирующую головку, приводимый в действие пальцем насос, элемент крепления и колпачок;
[000100] на фиг. 4 обеспечивается вид сбоку в вертикальном разрезе приводимого в действие пальцем насоса верхнего компоновочного узла и вид в поперечном разрезе уплотнительного кольца и полого корпуса, связанного с нижним компоновочным узлом;
[000101] на фиг. 5 представлен вид в поперечном разрезе дозирующей головки, используемой в дозирующей упаковке фиг. 1, при этом дозирующая головка включает корпусную часть и затворный элемент;
[000102] на фиг. 6 представлен вид в поперечном разрезе корпусной части дозирующей головки фиг. 5;
[000103] на фиг. 7 представлен вид в перспективе, взятый с тыльной стороны затворного элемента дозирующей головки фиг. 5;
[000104] на фиг. 8 показано исследование, относящееся к процессу изменения ежедневных дозируемых доз из 10 упаковок в течение шестинедельного цикла с применением Albion 30 с поршнем из LDPE с возвратом 7,5 мл ± EV09/240 ± пускатель в виде кокона, предварительно заполненного 3,75% кремом имиквимода (в условиях вакуума), для симуляции клинического периода лечения пациента 2 х 2 х 2. В этом исследовании насос вначале заправляют и затем приводят в действие один раз ежедневно в течение 2 недель, затем оставляют статичным в течение 2 недель и затем снова приводят в действие один раз в день в течение еще 2 недель для исследования количества дозы, дозируемого после каждого приведения в действие. Это исследование включает три двухнедельных цикла (2 х 2 х 2) и показывает, что каждая доза, дозируемая при одном ежедневном приведении в действие во время первого двухнедельного цикла и снова во
время третьего двухнедельного цикла, была приблизительно 240 мг 3,75% крема имиквимода. Смотри также Приложение VI ниже.
[000105] на фиг. 9 показано исследование, относящееся к изменению ежедневно дозируемых доз из 10 упаковок в течение шестинедельного цикла с применением Albion 30 с поршнем из LDPE с возвратом 15 мл ± EV09/240 ± пускатель в виде кокона, предварительно заполненного 3,75% кремом имиквимода (в условиях вакуума), для симуляции клинического периода лечения пациента 2 х 2 х 2. В этом исследовании насос вначале заправляют и затем приводят в действие один раз ежедневно в течение 2 недель, затем оставляют статичным в течение 2 недель и затем снова приводят в действие один раз в день в течение еще 2 недель для исследования количество дозы, дозируемого после каждого приведения в действие. Это исследование включает три двухнедельных цикла (2 х 2 х 2) и показывает, что каждая доза, дозируемая при одном ежедневном приведении в действие во время первого двухнедельного цикла и снова во время третьего двухнедельного цикла, была приблизительно 240 мг 3,75% крема имиквимода. Смотри также Приложение VI ниже.
[000106] на фиг. 10 представлен вид в поперечном разрезе дополнительно варианта осуществления нижнего или первого компоновочного узла, используемого в дозирующей упаковке настоящего изобретения, который включает полый корпус вместе с приемным поршнем и основным уплотнительным элементом (смотри также Приложение VII ниже); и
[000107] на фиг. 11 представлен частичный вид в поперечном разрезе дополнительного варианта осуществления верхнего или второго компоновочного узла, используемого в дозирующей упаковке настоящего изобретения, который включает дозирующую головку, приводимый в действие пальцем насос, элемент крепления и колпачок (без сжатого уплотнительного кольца горловины) (смотри также Приложение VII ниже).
На фиг. 12 представлено графическое изображение отчетности субъекта (остроконечные кондиломы наружных половых органов).
На фиг. 13 представлен вид в перспективе правильной методологии применения насоса в соответствии с настоящим изобретением.
[000108] Эти и другие аспекты настоящего изобретения станут более очевидными специалистам в настоящей области методики из следующего подробного описания
настоящего изобретения, рассматриваемого вместе с графическими материалами и примерами.
Подробное описание настоящего изобретения
[000109] В данном документе раскрываются подробные описания конкретных вариантов осуществления устройств, систем и способов хранения и дозирования стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, такого как крем имиквимода. Будет понятно, что раскрытые варианты осуществления являются только примерами пути, которым определенные аспекты настоящего изобретения могут быть выполнены и не представляют исчерпывающий список всех путей, которыми может осуществляться настоящее изобретение. Безусловно, будет понятно, что насосные системы, устройства, способы и компоновочные узлы упаковки, описанные в настоящем документе, могут быть осуществлены в различных и альтернативных формах. Фигуры необязательно представлены в масштабе и некоторые признаки могут быть увеличены или уменьшены, чтобы показать детали конкретных компонентов. Хорошо известные компоненты, материалы или способы не обязательно описывают очень подробно для того, чтобы избежать запутывания настоящего изобретения. Любые специфические структурные и функциональные детали, раскрытые в данном документе, не должны интерпретироваться как ограничивающие, а всего лишь в качестве основы для формулы изобретения и в качестве репрезентативной основы для обучения специалиста в данной области методики, как применять различным образом настоящее изобретение.
[000110] Таким образом, для иллюстрации и обеспечения более полного понимания настоящего изобретения и многих из сопутствующих ему преимуществ, приведены следующее подробное описание и примеры, касающиеся новых способов и композиций.
[000111] Если не указано иное, все числа, выражающие количества, соотношения и количественные характеристики ингредиентов, условий реакции и т.д., используемые в описании настоящего изобретения и формуле изобретения, следует понимать как таковые, которые можно модифицировать во всех случаях с помощью выражения "приблизительно".
[000112] Все части, процентные отношения, соотношения и т.д. в настоящем документе представлены по весу, если не указано иное.
[000113] Как используется в настоящем документе, слова в форме единственного числа используются взаимозаменяемо и подразумевается, что они включают формы множественного числа, а также находятся в пределах каждого значения, если точно не указано иное. Также как используется в настоящем документе, подразумевается, что "по меньшей мере один" означает "один и более" перечисленных элементов. Подразумевается, что формы единственного числа слов включают формы множественного числа слов и аналогично используются в настоящем документе взаимозаменяемо, там, где это уместно и находятся в пределах каждого значения, если точно не указано иное. За исключением случая, когда указано иное, написанные с заглавной буквы и не написанные с заглавной буквы формы выражений находятся в пределах каждого значения.
[000114] Соединение имиквимод представляет собой известное антивирусное средство, которое, как известно, также индуцирует биосинтез интерферона. Его можно получить с применением способа, раскрытого в патенте США № 4689338, раскрытие которого включено в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте. Соединение может применяться для лечения состояний, связанных с кожей и/или слизистыми оболочками, таких как кондиломы наружных половых органов и перианальные кондиломы (EGW), актинические кератозы (АК) или поверхностная базальноклеточная карцинома (sBCC). Количество имиквимода, присутствующего в местном полутвердом фармацевтическом составе имиквимода настоящего изобретения, будет представлять собой эффективное количество для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, например, (a) EGW, (Ь) АК или (с) sBCC, как описано в настоящем документе. Пример эффективного количества имиквимода в составе настоящего изобретения представляет собой от приблизительно 1 процента до приблизительно 10 процентов по весу от общего веса состава, более предпочтительно от приблизительно 2,5% до 5%, и более предпочтительно приблизительно 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0%, 4,25%, 4,5%, 4,75% и 5%> , даже более предпочтительно от приблизительно 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%), 3,5%), 3,75% до 4,0%, и еще даже более предпочтительно от приблизительно 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5% до 3,75%. Составы имиквимода настоящего изобретения, которые содержат приблизительно 2,5% имиквимода, приблизительно 3,75% имиквимода или приблизительно 5% имиквимода по весу от общего веса составов, являются наиболее предпочтительными.
[000115] Выражение "биоэквивалентность или биоэквивалентный", как используется
в настоящем документе, относится к местным полутвердым фармацевтическим составам имиквимода, в которых они являются фармацевтически эквивалентными и их биодоступности (скорость и степень всасывания) после введение в одинаковой молярной дозировке или количестве являются аналогичными такой степени, что их терапевтические эффекты, в отношении безопасности и эффективности, являются, по сути, одинаковыми. Другими словами, биоэквивалентность или биоэквивалентный означает отсутствие существенной разницы в скорости и степени, с которой имиквимод становится доступным из таких составов на месте действия имиквимода при введении в одинаковой молярной дозировке при аналогичных условиях, например, скорость, с которой имиквимод может покидать такой состав и скорость, с которой имиквимод может или проходить сквозь роговой слой и/или становиться доступным на месте действия для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, например, EGW, АК или sBCC. Другими словами, имеет место высокая степень сходства в биодоступностях двух местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода (одинаковой галеновой форме) из одинаковой молярной дозы, которые маловероятно производят клинически релевантные отличия в терапевтических эффектах, или в неблагоприятных реакциях или обоих указанных эффектах. Выражения "биоэквивалентность", а также "фармацевтическая эквивалентность" и "терапевтическая эквивалентность" также используют в настоящем документе, как они определены и/или используются (a) FDA, (Ь) Сводом федеральных регулирующих актов ("C.F.R."), Раздел 21 и/или (с) министерством здравоохранения Канады.
[000116] Под выражением "биодоступность или биодоступный", как используется в настоящем документе, понимают, как правило, скорость и степень всасывания имиквимода в системный кровоток и, более специфически, скорость или измерения, предназначенные для отражения скорости и степени, с которой имиквимод становится доступным на месте действия или всасывается из местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода и становится доступным на месте действия. Другими словами, и для примера, степень и скорость всасывания имиквимода из местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода настоящего изобретения как они отражаются в кривой зависимости концентрации от времени имиквимода в системном кровотоке.
[000117] Выражение "фармацевтическая эквивалентность" или "фармацевтически эквивалентный", как используется в данном документе, относится к местным
полутвердым фармацевтическим составам имиквимода настоящего изобретения, которые содержат одинаковое количество имиквимода, в одинаковых лекарственных формах, но необязательно содержащих одинаковые неактивные ингредиенты, для одинакового пути введения и соответствуют одинаковым или сопоставимым фармакопейным или другим применимым стандартам идентичности, силы, качества и чистоты, включающим эффективность и, в соответствующих случаях, однородность и/или устойчивость содержимого.
[000118] Выражение "терапевтическая эквивалентность" или "терапевтически эквивалентный", означает в настоящем документе такие местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода, которые (а) будут продуцировать одинаковый клинический эффект и профиль безопасности при практическом применении режимов лечения для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, а именно, EGW, АК или sBCC, в соответствии с настоящим изобретением и (Ь) являются фармацевтическими эквивалентными, например, они содержат имиквимод в одинаковой лекарственной форме, они имеют одинаковый путь введения; и они имеют одинаковую дозировку имиквимода. Другими словами, терапевтическая эквивалентность означает, что химический эквивалент местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода настоящего изобретения (т.е. содержащий одинаковое количество имиквимода в одинаковой лекарственной форме) при введении тем же индивидуумам в том же режиме дозирования будет обеспечивать, по сути, одинаковую эффективность и токсичность.
[000119] Местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода, такие как местные фармацевтические кремы имиквимода, согласно настоящему изобретению могут быть нанесены на любое соответствующее место, например, нанесены местно на поверхности кожи и/или слизистых оболочек. В случае нанесения на кожу, например, в зависимости от концентрации имиквимода, композиции состава и поверхности кожи, терапевтический эффект имиквимода может распространяться только на поверхностные слои поверхности кожи или на ткани, лежащие ниже поверхности кожи. Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, включающему нанесение на кожу одного из кремов имиквимода посредством насосной системы настоящего изобретения. Как используется в настоящем документе, "состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками" означает воспалительное, инфекционное, опухолевое или другое состояние, которое включает поверхность кожи и/или слизистых оболочек или которое находится в
достаточной близости к поверхности кожи и/или слизистых оболочек, чтобы подвергаться действию терапевтического средства, нанесенного местно на поверхность. Примеры состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, включают кондиломы, атопический дерматит, послеоперационные рубцы, очаги, вызванные вирусом герпеса, и эпидермальные опухоли, такие как, например, актинический кератоз, очаги предактинического кератоза, злокачественные меланомы, базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома.
[000120] В некоторых вариантах осуществления местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода, например, местные фармацевтические кремы имиквимода, являются особенно преимущественными для применения с насосными системами настоящего изобретения для нанесения на кожу и/или слизистые оболочки в течение периода времени, достаточного для получения необходимого терапевтического эффекта без нежелательной системного всасывания имиквимода.
[000121] Ввиду сказанного выше, специалистам в настоящей области методики должно быть понятно, что настоящее изобретение предусматривает насосные системы и способы хранения и дозирование однородных и одинаковых количеств стандартных доз эффективного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и более конкретно, насосные системы, предварительно заполненные любым эффективным местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, и способы для доставки точно отмеренного количества стандартной дозы любого эффективного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, и еще более конкретно, насосные системы, предварительно заполненные эффективным местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, и способы применения насоса контролируемой доставки для хранения и дозирования многочисленных стандартных доз эффективного местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода для применения в лечении состояний, связанных с кожей и слизистыми оболочками, таких как, EGW, АК и sBCC. Следовательно, специалистам в настоящей области методики должно быть понятно, что настоящее изобретение также предусматривает насосные системы, предварительно заполненные эффективным местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, который является биоэквивалентным, фармацевтически эквивалентным и/или терапевтически эквивалентным, например, 5% крему Aldara(r) (имиквимод), 3,75% крему Zyclara(r) (имиквимод) или 2,5% крему имиквимода или любому составу имиквимода, представленному в настоящем документе, или который соответствует или
имеет биодоступность имиквимода, такую же, как, например, у 5% крема Aldara(r) (имиквимод), 3,75% крема Zyclara(r) (имиквимод) или 2,5% крема имиквимода или любого другого состава имиквимода, представленного в настоящем документе, как определяется FDA, C.F.R. и/или министерством здравоохранения Канады.
[000122] Для простоты описания компоненты настоящего изобретения описаны в вертикальном рабочем положении, и выражения, такие как верхний, нижний, передний, задний, горизонтальный и т.д., используются в настоящем документе со ссылкой на это положение. Будет понятно, тем не менее, что компоненты настоящего изобретения могут производиться, храниться, транспортироваться, использоваться и продаваться в ориентации, отличной от положений, описанных в настоящем документе.
[000123] Фигуры, иллюстрирующие компоненты, изображают некоторые механические элементы, которые известны и будут распознаны специалистом в данной области методики. Подробные описания таких элементов не являются необходимыми для понимания настоящего изобретения и, соответственно, в настоящем документе они представлены только в той степени, которая необходима для облегчения понимания новых и уникальных признаков настоящего изобретения.
[000124] По ссылке теперь на фиг. 1 на ней проиллюстрирована дозирующая упаковка, которая была сконструирована в соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, и обозначена, как правило, позиционным обозначением 10. Как будет обсуждаться в настоящем документе ниже, упаковка 10 специально приспособлена для хранения и дозирования стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, такого как состав крема имиквимода.
[000125] Дозирующая упаковка 10 включает дозирующую головку 20, имеющую выступающий, приводимый в действие пальцем насос 22 (смотри фиг. 3 и 4) и кнопку внешнего пускателя или плунжер 24. Насос 22 является насосом невентилируемого типа, который имеет камеру насоса, в которой расположен нагнетающий поршень, который может быть приведен в действие путем включения вниз на плунжер 24, для того, чтобы дозировать количество жидкого продукта из дозирующего отверстия или самозакрывающейся щели 26, которая будет описана более детально в настоящем документе ниже.
[000126] Необязательная крышка или колпачок 40 может быть съемным образом установлена сверху дозирующей головки 20. Колпачок 40 показан как сформованный, по сути, из прозрачного материала. Тем не менее, во многих способах применения, колпачок 40 предпочтительно изготавливают из любого подходящего непрозрачного материала.
[000127] Дозирующая упаковка 10 включает трубчатую структуру или полый корпус 50 для содержания крема имиквимода. Полый корпус 50 проиллюстрирован на фигурах как изготовленный из, по сути, прозрачного материала, такого как прозрачный термопластичный материал. Тем не менее, во многих способах применения, корпус предпочтительно изготавливают из любого подходящего непрозрачного материала.
[000128] Корпус 50 наиболее как правило будет иметь круглый поперечный разрез. Тем не менее, полый корпус 50 может иметь овальную форму или какую-либо другую форму, где внутренний, поперечный разрез, по сути, является однородным почти по всей длине.
[000129] Как показано на фиг. 2, дно полого корпуса 50 имеет открытый конец, который в норме закрыт основным уплотнительным элементом 52, который образует одно или несколько отверстий 54. Уплотнительный элемент 52 имеет поперечное сечение соответствующее, как правило, поперечному сечению полого корпуса 50. Уплотнительный элемент 52 как правило прикреплен к дну полого элемента 50 посредством защелкивающегося сцепления с помощью клея или с помощью других подходящих средств. Тем не менее, перед прикреплением уплотнительного элемента 52 к полому корпусу 50, следящий или приемный поршень 60 вставляют в нижний, открытый конец полого корпуса 50. Поршень герметично сцепляется с внутренней поверхностью полого корпуса 50 и приспособлен для перемещения скользящим образом по оси вверх в полом корпусе 50. Поршень 60 может, таким образом, функционировать как приемный поршень для перемещения по направлению к насосу 22 на верхний, выпускающий конец полого корпуса 50.
[000130] Приемный поршень 60 перемещается по направлению к насосу 22 на выпускающем конце корпуса 50 в ответ на выпуск любого количества жидкости, такого как крем имиквимода, из корпуса 50 для того, чтобы снизить внутренний объем корпуса 50 на количество, равное объему количества жидкого продукта, который выпускают, т.е.
количеству стандартной дозы. Перемещение поршня 60 осуществляется атмосферным давлением окружающего воздуха, которое действует на наружные, нижние поверхности поршня 60. Понятно, что продувочные каналы 54 в уплотнительном элементе нижнего конца 52 гарантируют, что окружающая атмосфера будет находиться в постоянном контакте с внешней стороной поршня 60 независимо от того, как далеко поршень 60 перемещается вверх в полом корпусе 50.
[000131] Конкретная конструкция и конфигурация приемного поршня 60 напоминают проектное решение, согласующееся с конфигурацией, используемой для полого корпуса 50. Может быть использована любая подходящая традиционная или специальная конструкция поршня. Детали конструкции как таковой такого поршня 60 не являются частью настоящего изобретения. Следует отметить, что начальное положение поршня внутри полого корпуса 50 обусловлено общим количеством крема имиквимода, подлежащим доставке пациенту на основании предполагаемого режима дозирования. Например, если необходимо дозировать пациенту 15 г крема имиквимода, то поршень будет изначально расположен ниже, чем уровень для 7,5 г крема.
[000132] Верхний, выпускающий конец корпуса 50 образует горловину уменьшенного диаметра 56. Верхний конец горловины образует наружную, внешнюю фаску 58. Сторона горловины образует кольцевой, открытый снаружи желоб 59. Дальний конец горловины 56 образует выступающий вверх кольцевой обод 57 на внутреннем диаметре фаски 58. В предпочтительном варианте осуществления полый корпус 50 получают литьем под давлением из подходящего термопластичного материала.
[000133] Полый корпус 50, вместе с приемным поршнем 60 и основным уплотнительным элементом 52, может быть охарактеризован как нижний компоновочный узел или первый компоновочный узел. Тем не менее, в некоторых способах применения, основной уплотнительный элемент 52 может быть полностью не включен в первый или нижний компоновочный узел. В любом случае, после того, как собирают нижний компоновочный узел, его могут заполнять кремом имиквимода, и затем дополнительные компоненты упаковки, включающие верхний компоновочный узел или второй компоновочный узел, как описано ниже, устанавливают на заполненный первый компоновочный узел.
[000134] По ссылке теперь на фиг. 3 здесь проиллюстрирован второй компоновочный
узел или верхний компоновочный узел, который разработан так, чтобы устанавливаться на нижний компоновочный узел и содержать по меньшей мере три компонента: приводимый в действие пальцами насос 22, дозирующую головку 20 и зажимной элемент 70. Дозирующая головка 20 может рассматриваться как часть насоса 22. Дополнительные компоненты также предпочтительно включают в верхний компоновочный узел, и такие дополнительные компоненты могут включать уплотнительное кольцо 80 (фиг. 4) и колпачок или крышку 40 (фиг. 3).
[000135] Наружная сторона насоса 22 разработана для монтирования внутри зажимного элемента 70 вместе с уплотнительным кольцом 80, если используют уплотнительное кольцо. Конкретно, насос 22 имеет радиальный крепежный фланец 28 (фиг. 3 и 4). Насос 22 может также включать один или несколько втулок или буртиков (не показано), которые размещают с интервалами сверху фланца насоса 28 для определения кольцевой канавки между фланцем 28 и буртиками и они могут применяться для закрепления насоса 22 на зажимном элементе 70.
[000136] Внутренний механизм нагнетания насоса 22 может быть любой соответствующей традиционной или специальной невентилируемой конструкции. Как правило, традиционный, невентилируемый насос (безвоздушный), такой как насос 22, проиллюстрированный на фигурах, имеет внутреннюю камеру (не видна), которая имеет запорный клапан на нижнем конце и в которой расположен нагнетающий поршень (не виден). Нагнетающий поршень расположен так, чтобы взаимодействовать с полым стержнем 30, который вытягивается через верхнюю часть корпуса насоса 22 и который входит внутрь кнопки пускателя насоса 24.
[000137] Стержень 30 и поршень внутри корпуса насоса могут перемещаться вниз вместе в камере насоса, но полый стержень 30 может также перемещаться на некаторе расстояние отдельно относительно поршня для того, чтобы установить взаимодействие через полый стержень 30 между камерой насоса и кнопкой пускателя 24. Одна или несколько пружин (не видны на фигурах) действуют на поршень и/или стержень 30 внутри корпуса насоса, чтобы сместить поршень, стержень 30 и кнопку пускателя 24 вверх на приподнятое исходное положение, когда облегчается давление пальцев. Как будет обсуждаться более подробно в настоящем документе ниже, когда нажимают на кнопку пускателя 24, количество стандартной дозы продукта дозируется из насоса 22.
[000138] Одним традиционным невентилируемым насосом, который может быть использован в соответствии с настоящим изобретением, является насос, обозначенный EV09/240 и продаваемый Valois S.A., 50 Avenue de L'Europe, 78160 Marly le roi, Франция. Следует понимать, тем не менее, что подробная конструкция и приведение в действие внутренних компонентов такого насоса, который может быть использован для насоса 22, описанного в настоящем документе, не является частью настоящего изобретения.
[000139] Зажимной элемент 70 включает внешний, выпуклый кожух 72, обеспечивающий приятную наружную конфигурацию. Дно кожуха 72 имеет выступающий сбоку фланец или фаску 74. В четырех местах вокруг кожуха 72 над фланцем 74, имеют место маленькие, выступающие вовне выступы (не показаны), которые приспособлены для установления защелкивающегося сцепления в кольцевом желобе, образованном во внутренней стороне дна колпачка или крышки 40. Колпачок или крышка 40 и/или нижняя часть кожуха зажимного элемента 72 являются упруго отклоняемыми для того, чтобы обеспечивать относительное перемещение между колпачком 40 и кожухом 72, когда колпачок 40 установлен на упаковке. Колпачок 40 и/или кожух 72 достаточно отклоняются так, чтобы борт колпачка мог быть расположен ниже, и отрегулирован, выступов кожуха элемента крепления 72. Это противостоящее взаимоотношение устанавливает защелкивающееся сцепление.
[000140] Выступающей вниз из кожуха 72 зажимного элемента 70 является кольцевой муфтой 76. Смотри фиг. 3. Муфта 76 образует отверстие, внутренний диаметр или канал для размещения кольцевой горловины 56 полого корпуса 50 и для размещения выступающей вверх части насоса 22.
[000141] Кольцевой фланец 78 выступает радиально внутрь из кольцевой муфты элемента крепления 76 для сцепления с верхней поверхностью фланца насоса 28. Смотри фиг. 3. Муфта 76 также включает выступающий внутрь борт 77, чтобы он был принят в кольцевой желоб 59, образованный в горловине полого корпуса 50.
[000142] Как правило, насос 22 вначале расположен в зажимном элементе 70, вместе с уплотнительным кольцом 80, если его используют. К этому концу осуществляют установку пускателя насоса 24, изначально удаленного из насоса. Относительное перемещение между насосом 22 и элементом крепления 77 производят для того, чтобы ввести насос в зажимной элемент 70 из нижнего конца элемента крепления.
[000143] Как указано выше, перед установкой двух компоновочных узлов вместе, нижний компоновочный узел заполняют местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, таким как состав крема имиквимода. Это можно удобно выполнить посредством традиционного или специального способа заполнения, который как правило проводят в условиях вакуума. Предпочтительно, вакуум (т.е. пониженное давление) создают с помощью подходящей вакуумной системы вокруг корпуса 50. Воздух ниже поршня 60 внутри корпуса 50 устраняют через вентиляционные отверстия/отверстия 54 в основном уплотнительном элементе 52 корпуса 50. Затем жидкий продукт выпускают из наполнительной машины в полый корпус 50 через отверстие в горловине корпуса 56. Далее, при этом вакуум все еще окружают компоненты, верхний компоновочный узел (содержащий насос 22, зажимной элемент 70, уплотнительное кольцо 80, если его используют, и колпачок 40, если его используют) перемещают в положение на полом корпусе нижнего компоновочного узла 50 для того, чтобы установить защелкивающееся сцепление между полым корпусом 50 и зажимным элементом 70.
[000144] Конкретный способ и подробная операция заполнения корпуса 50 и установки верхнего компоновочного узла на нижний компоновочный узел не являются частью настоящего изобретения.
[000145] Когда два компоновочных узла правильно установлены вместе, как показано на фиг. 1, фланец насоса 28 подгоняет уплотнительное кольцо 80 в герметичное зацепление с верхним концом обода горловины корпуса 57. Тем не менее, в зависимости от материалов, используемых в конструкции насоса 22 и/или обода корпуса 57 или горловины 56, уплотнительное кольцо 80 может либо не включено полностью, или включено как единая деталь либо фланца насоса 28, либо верхнего конца горловины корпуса 56.
[000146] Набор компонентов, обеспеченных согласно настоящему изобретению, можно легко получить из материала, который совместим с кремом имиквимода. Ниже представлены результаты исследований устойчивости, которые были проведены для гарантирования того, что определенные полимерные материалы являются совместимыми с кремом имиквимода.
[000147] Набор компонентов может быть легко собран для обеспечения компактной
упаковки, которая является чистой, безопасной, надежной, простой и легкой в применении для дозирования однородных и одинаковых количеств стандартных доз местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, такого как крем имиквимода, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками. За исключением съемного колпачка 40, компоненты не являются легко демонтируемыми, и полностью собранная упаковка защищает местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода от распада, окисления и/или наружных загрязняющих примесей.
[000148] По ссылке теперь на фиг. 5 на ней представлен вид в поперечном разрезе дозирующей головки 20. В варианте осуществления, показанном на Фигуре, дозирующая головка 20 состоит из двух составляющих элементов, а именно, корпуса 90, фиг. 6, и затвора 100, фиг. 7. Два элемента могут быть изготовлены путем литья пригодных пластмасс в соответствующие формы для литья. Корпус 90 предпочтительно изготовлен из пластмассы, которая тяжелее или более жесткая, чем в затворе 100.
[000149] Корпус 90, который предпочтительно является цельноформованным в один блок, содержит прижимную верхнюю стенку 92, которая служит поверхностью толкателя, на которую один или несколько пальцев одной руки могут быть приложены и могут проявить силу давления. В этом примере верхняя стенка 92 имеет сложную форму, которая является как закругленной, так и наклонной. Она представляет собой эргономичную форму для положения пальца, при котором кончик фаланги пальца помещается на самой высокой части верхней стенки 92. Кроме того, корпус 90 образует внешнюю боковую юбку 94, которая продолжается от верхней стенки 92 вниз. Юбка 94 имеет конфигурацию, которая также является сложной, но которая является, по сути, цилиндрической.
[000150] Там, где верхняя стенка 92 находится в самом высоком положении, юбка 94 образует поверхность соединения 96, которая является в точности плоской в данном примере. Поверхность соединения 96 обеспечена множеством отверстий или щелей, как описано ниже. Затвор 100, описанный ниже, разработан для установки на корпус 90, на поверхность соединения 96.
[000151] Корпус 90 дозирующей головки 20 с внутренней стороны образует соединительную муфту 98, которая служит для принятия верхнего конца полого стержня 30 насоса 22. Углубление, образованное соединительной муфтой 98, может быть типа крепления с натяжением или типа крепления защелкиванием. Углубление, получающее
стержень, продолжается дозирующей трубкой 114, которая образует осевой вход 116. Этот вход расположен на вертикальной продольной оси Y, которая совпадает с осью дозирующего элемента и его стержня, приводящего в действие. Естественно, вход 116 открыт, будучи обращенным вниз для того, чтобы взаимодействовать с углублением, образованным соединительной муфтой 98, в которой должен быть сцеплен верхний конец полого стержня 30 насоса 22.
[000152] Во многих случаях корпус 90 и в более общем смысле дозирующая головка 20, установлен так, чтобы вращаться вокруг указанной вертикальной оси Y. Дозирующий трубка 114 также образует радиальный канал 118, который открывается на поверхность соединения 96 через выход 120. Выход 120 и канал 118, который соединяет вход 116 с выходом 120, продолжаются вдоль оси X дозирования или выхода. Ось X выхода продлевается, по сути, перпендикулярно вертикальной продольной оси Y. Тем не менее, ось X может протянуться слегка или значительно вверх или вниз относительно оси Y.
[000153] Поверхность соединения 96 включает круговой желоб 124, который продолжается от поверхности соединения 96 в корпус 90, по сути, в том же направлении, что и ось X выхода. Желоб 124, таким образом, образует вид кольцевой борозды, чья глубина продолжается горизонтально.
[000154] Как объясняется ниже, функция указанного желоба 124 состоит в обеспечении герметичного закрытия с помощью затвора 100. Затвор 100 образует дозирующий носик 130, с внутренней стороны образующий выход или дозирующую камеру 132. Камера 132 заканчивается на самозакрывающейся щели 26, которая образует дозирующее отверстие. Самозакрывающаяся щель 28 имеет края, которые находятся в контакте плотного касания в исходном положении, т.е., всегда, когда камера 132 не содержит какой-либо жидкости, подвергнутой действию давления, большего, чем пороговое давление, делая возможным разделить края щели и, таким образом, открыть самозакрывающуюся щель 28. В варианте осуществления, показанном на фигуре, нижняя поверхность 134 дозирующей камеры 132 наклоняется вверх и, таким образом, составляет стенку конвергенции, подходящую для направления жидкости под давлением по направлению к дозирующему отверстию.
[000155] Фиксирующие захваты 125а и 125Ь проходят от задней поверхности затвора 100 и закрепляют затвор на корпусе 90 в защелкивающемся сцеплении. В не
ограничивающем варианте осуществления имеет место нижний захват 125а и два боковых захвата 125Ь. Три захвата проходят от задней поверхности затвора 100 вокруг уплотнительной кромки 126.
[000156] Затвор 100 вставляется в корпус 90, заставляя захваты 125А и 125Ь проникать в соответствующие канавки крепления, образованные в корпусе 90. Когда затвор 100 вставлен в корпус 90, уплотнительная кромка 126 вынуждена вдавливаться в желоб 124 для того, чтобы прийти в плотный контакт с двумя боковыми стенками указанного желоба, и преимущественно также с его торцевой стенкой. Плотный контакт, таким образом, получают в трех местах, которые имеют очень хорошее качество герметичного закрытия, поскольку кромка находится в плотном сцеплении между двумя передними стенками.
[000157] Как только упаковку заполняют, заправка пускателя позволяет продукту имиквимода попадать в насос 22 и дозирующую трубку 114. Как только насос 22 полностью заправлен продуктом имиквимода, каждое дополнительные приведение в действие будет заставлять дозировать точное количество дозировки продукта имиквимода. Более того, каждое приведение в действие заставляет приемный поршень 60 подниматься, пока, в конце концов, поршень не достигнет верхней части упаковки и станет пустым и выпустит продукт.
[000158] Серия исследований была проведена для определения пригодности дозирующего устройства для применения с местным фармацевтическим кремом имиквимода. Серию насосных систем оценивали для 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес кремов имиквимода, выбирая в качестве цели насосную систему, которая может доставить приблизительно 250 мг продукта при каждом приведении в действие, что имитирует соотношение дозировки и доставки коммерчески доступных пакетов или саше с однократной дозой 250 мг.
[000159] Оценивали две конструкции насосных систем: Albion EV09/1500-30 мл (в настоящем документе далее "Albion") и VP39/70 pl-15 мл насос с цифровым пускателем Nova EV09/150 ("Nova"). Подобно описанной ранее дозирующей упаковке, насосная система Albion включает трубчатый основной элемент, в котором содержится местный фармацевтический крем имиквимода. Насосная система Nova хранит местный фармацевтический крем имиквимода в алюминиевом пакете.
[000160] Одно отличие между этими двумя насосами состоит в том, как они разработаны для функционирования и в материалах, контактирующих с продуктом, используемых для производства соответствующих компонентов насоса. Для того чтобы определить, какая, если вообще какая-либо, конструкция насоса и компоненты, контактирующие с продуктом, являются наиболее подходящими для однородного и одинакового дозирования точных количеств стандартных доз 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес фармацевтических кремов имиквимода, даже после прерывания применения и хранения в течение периода времени, была проведена серия испытаний рабочих характеристик, испытаний заполнения и исследований устойчивости.
[000161] В то время как местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода настоящего изобретения могут быть составлены в виде любой формы, известной из уровня методики, такую как крем, мазь, гель или лосьон, следует понимать, что такие полутвердые вещества могут быть упакованы в насосные системы для многократного дозирования согласно настоящему изобретению для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как EGW, АК или sBCC. Упакованное количество местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, предусмотренное настоящим изобретением включает любое подходящее упакованное количество, для завершения одного или нескольких режимов лечения для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как EGW, АК или sBCC, такое как количество от приблизительно 5 граммов до приблизительно 30 граммов, более предпочтительно приблизительно 5 граммов, приблизительно 7,5 граммов, приблизительно 10 граммов, приблизительно 12,5 граммов, приблизительно 15 граммов, приблизительно 17,5 граммов, приблизительно 20 граммов, приблизительно 22,5 граммов, приблизительно 25 граммов, приблизительно 27,5 граммов, приблизительно 30 граммов или более, и более предпочтительно приблизительно 7,5 граммов и приблизительно 15 граммов. Извлеченное количество стандартной дозы местного полутвердого состава имиквимода, которое может дозироваться из насосной системы настоящего изобретения, включает любое эффективное количество стандартной дозы для лечения предусмотренного состояния кожи и/или слизистых оболочек, обсуждаемого в настоящем документе выше, такое как извлеченное количество стандартной дозы от приблизительно 125 мг до приблизительно 500 мг или более, и предпочтительно приблизительно 150 мг, приблизительно 175 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 225 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 250 мг, приблизительно 275 мг, приблизительно 300 мг,
приблизительно 325 мг, приблизительно 350 мг, приблизительно 375 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 425 мг, приблизительно 450 мг, приблизительно 500 мг или более, и более предпочтительно приблизительно 240 мг или приблизительно 250 мг при каждом приведении в действие.
[000162] Как указано в данном документе выше, настоящее изобретение также предусматривает биоэквивалентные или взаимозаменяемые местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода. Для примера, местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода с биоэквивалентной или взаимозаменяемой дозировкой, как предусмотрено настоящим изобретением, включают местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода, которые имеют соответственные сравнимые in-vivo профили в сыворотке, т.е., где in-vivo параметры являются или одинаковыми, или могут варьировать до приблизительно ±25% или более, когда такой 2,5%, 3,75% или 5% местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода вводят местно ежедневно тому же индивидууму в том же режиме дозирования в соответствии с режимами дозирования, описанными в данном документе, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как наружное или перианальные кондиломы, актинический кератоз или поверхностная базальноклеточная карцинома. Другими словами, два или более местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода, имеющих одинаковую концентрацию имиквимода, но различные составы, будут рассматриваться биоэквивалентными или взаимозаменяемыми, если их соответственные in-vivo параметры являются либо одинаковыми, либо варьируют до приблизительно ±25% или более, когда такие местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода вводят местно ежедневно индивидууму в том же режиме дозирования в соответствии с режимами дозирования, описанными в данном документе, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, такого как EGW, АК или sBCC карцинома.
[000163] В качестве примера, биоэквивалентные или взаимозаменяемые местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода с дозировкой 3,75%, как предусмотрено настоящим изобретением, включают 3,75% местные полутвердые фармацевтические составы имиквимода, которые имеют сопоставимые in-vivo профили в сыворотке, т.е., где следующие in-vivo параметры являются либо одинаковыми, либо могут варьировать до приблизительно ±25% или более, когда приблизительно 500 мг каждого такого состава (приблизительно 18,75 мг имиквимода) или менее наносят ежедневно в
течение 21 суток на область обработки АК, равную приблизительно 200 см на лице или лысеющей волосистой части кожи головы между приблизительно 8 днями и 14 днями, и выбранные из одного или нескольких следующих in-vivo профилей в сыворотке:
(a) Tmax в день 21 от приблизительно 4 часов до приблизительно 16 часов и предпочтительно среднее Тшах приблизительно 7,4 часов со стандартным отклонением ("SD") приблизительно 3,5, медианное значение Тшах приблизительно 9 часов и геометрическое среднее Тшах приблизительно 6,6 часов, и коэффициент вариации ("CV") приблизительно 48%;
(b) Смах в день 21 от приблизительно 0,07 до приблизительно 0,6 нг/мл и предпочтительно среднее Смах приблизительно 0,3 нг/мл со стандартным отклонением приблизительно 0,16, медианное значение СМах приблизительно 0,35 и геометрическое среднее Смах приблизительно 0,27 нг/мл, и коэффициент вариации приблизительно 49%;
(c) Т1/2 в день 21 от приблизительно 9,7 до приблизительно 84 часов и предпочтительно среднее Тш приблизительно 29,3 часов со стандартным отклонением приблизительно 17, медианное значение Тш приблизительно 25,6 часов и геометрическое среднее Тш приблизительно 26 часов, и коэффициент вариации приблизительно 58%;
(d) AUCo-24 в день 21 от приблизительно 1,1 до приблизительно 12нгч/мл и предпочтительно среднее AUC0-24 приблизительно 6 нг ч/мл со стандартным отклонением приблизительно 3, медианное значение AUC0-24 приблизительно 7 нг ч/мл и геометрическое среднее AUC0-24 приблизительно 5 нг ч/мл и коэффициент вариации приблизительно 52%;
(e) Хъ в день 21 от приблизительно 0,008 ч"1 до приблизительно 0,07 ч"1 и предпочтительно среднее Хъ приблизительно 0,03 ч"1 со стандартным отклонением приблизительно 0,01, медианное значение Хъ приблизительно 25,6 ч"1 и геометрическое среднее Хъ приблизительно 0,03 ч"1 и коэффициент вариации приблизительно 49%;
(f) CMin в день 21 от приблизительно 0,06 до приблизительно 0,4 и предпочтительно среднее CMin приблизительно 0,20 с SD приблизительно 0,11, медианное значение CMin приблизительно 0,19 и геометрическое среднее СМщ приблизительно 0,17, и коэффициент вариации приблизительно 55%;
(g) в день 14/7 (отношение минимальной концентрации в день 14 к минимальной концентрации в день 7), отношение геометрических средних минимальных
(a)
концентраций приблизительно 1,09 с 90% доверительным интервалом ("CI") в пределах диапазона от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,5;
(п) в день 21/14 (отношение минимальной концентрации в день 21 к минимальной концентрации в день 14), отношение геометрических средних минимальных концентраций приблизительно 1,33 с 90% доверительным интервалом ("CI") в пределах диапазона от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,9;
(i) в день 22/21 (отношение минимальной концентрации в день 22 к минимальной концентрации в день 21) отношение геометрических средних минимальных концентраций приблизительно 0,93 с 90% доверительным интервалом ("CI") в пределах диапазона от приблизительно 0,6 до приблизительно 1,3;
(j) средняя максимальная концентрация имиквимода в сыворотке приблизительно 0,323 нг/мл в день 21;
(k) RAUC в день 21 от приблизительно 1 до приблизительно 7 и предпочтительно среднее RAUC приблизительно 4 со стандартным отклонением приблизительно 2, медианное значение RAUC приблизительно 3,5 и геометрическое среднее RAUC приблизительно 3,3, и коэффициент вариации приблизительно 56%;
(1) RCmax в день 21 от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 и предпочтительно среднее RCmax приблизительно 3 со стандартным отклонением приблизительно 1,5, медианное значение RCmax приблизительно 2,7 и геометрическое среднее RCmax приблизительно 2,4, и коэффициент вариации приблизительно 54%;
(m) IAzeff в день 21 от приблизительно 0,006 ч"1 до приблизительно 0,08 ч"1 и предпочтительно среднее IAzeff приблизительно 0,02 ч"1 со стандартным отклонением приблизительно 0,02, медианное значение IAzeff приблизительно 0,01 ч"1 и геометрическое среднее IAzeff приблизительно 0,16 ч"1, и коэффициент вариации приблизительно 97%; и
(n) T/2eff в день 21 от приблизительно 8 ч до приблизительно ПО ч и предпочтительно среднее T/2eff приблизительно 55 ч со стандартным отклонением приблизительно 36, медианное значение T/2eff приблизительно 50 ч и геометрическое среднее T/2eff приблизительно 42 ч"1, и коэффициент вариации приблизительно 66%.
[000164] В качестве другого примера биоэквивалентные или равноценные местные полутвердые 3,75% фармацевтические составы имиквимода, предусмотренные данным изобретением, включают местные полутвердые 3,75% фармацевтические составы
имиквимода, которые, если приблизительно 250 мг каждого такого местного полутвердого фармацевтический состав имиквимода (приблизительно 9,375 мг имиквимода) или менее наносят каждый день в течение 21 дня на EGW в генитальной/перианальной области с общей областью кондиломы больше чем или равной 100 мм , обеспечивают сравнительный in-vivo профиль сыворотки, выбранный из одного или более из следующего:
(a) в день 21 среднее Тшах приблизительно 9,7 часов со стандартным отклонением ("SD") приблизительно 4,0, медианное Тшах приблизительно 12 часов и геометрическое среднее Тшах приблизительно 8,3 часа и коэффициент вариации ("CV") приблизительно 41%;
(b) в день 21 средняя Сшах приблизительно 0,488 нг/мл со стандартным отклонением приблизительно 0,368, медианная Сшах приблизительно 0,45 и геометрическая средняя Сшах приблизительно 0,39 нг/мл, и коэффициент вариации приблизительно 75%;
(c) в день 21 Ti/2 от приблизительно 6,8 до приблизительно 54 часов и предпочтительно среднее Ту2 приблизительно 24,1 часа со стандартным отклонением приблизительно 12, медианное Ту2 приблизительно 22,8 часа и геометрическое среднее Ту2 приблизительно 21 час, и коэффициент вариации приблизительно 51%;
(d) в день 21 AUCo-24 от приблизительно 1,9 до приблизительно 14 нг-ч/мл и предпочтительно средняя AUCo-24 приблизительно 6,8 нг-ч/мл со стандартным отклонением приблизительно 3,6, медианная AUCo-24 приблизительно 6,6 нг-ч/мл и геометрическая средняя AUC0-24 приблизительно 5,8 нг-ч/мл, и коэффициент вариации приблизительно 53%;
(e) в день 21 Xz от приблизительно 0,013 ч"1 до приблизительно 0,102 ч"1 и предпочтительно среднее Xz приблизительно 0,037 ч"1 со стандартным отклонением приблизительно 0,02, медианное Xz приблизительно 0,03 ч"1 и геометрическое среднее Xz приблизительно 0,03 ч"1 и коэффициент вариации приблизительно 60%;
(f) в день 21 Cmin от приблизительно 0,025 до приблизительно 0,47 и предпочтительно средняя СШщ приблизительно 0,158 с SD приблизительно 0,121, медианная Cmin приблизительно 0,14 и геометрическая средняя Cmin приблизительно 0,11, и коэффициент вариации приблизительно 77%;
(g) в день 14/7 (отношение остаточной концентрации в день 14 над остаточной концентрацией в день 7) геометрическое среднее отношение остаточных концентраций приблизительно 1,13 с 90% доверительным интервалом ("CI") в диапазоне от приблизительно 0,7 до приблизительно 1,7;
(a)
(h) в день 21/14 (отношение остаточной концентрации в день 21 над остаточной
концентрацией в день 14) геометрическое среднее отношение остаточных концентраций
приблизительно 0,84 с 90% доверительным интервалом ("О") в диапазоне от
приблизительно 0,5 до приблизительно 1,3;
(i) в день 22/21 (отношение остаточной концентрации в день 22 над остаточной
концентрацией в день 21) геометрическое среднее отношение остаточных концентраций
приблизительно 1,12 с 90% доверительным интервалом ("О") в диапазоне от
приблизительно 0,7 до приблизительно 1,6;
(j) средняя пиковая концентрация имиквимода в сыворотке приблизительно 0,488 нг/мл в день 21;
(к) в день 21 RAUC от приблизительно 0,6 до приблизительно 7 и предпочтительно средняя RAUC приблизительно 2,2 со стандартным отклонением приблизительно 1,8, медианная RAUC приблизительно 1,8 и геометрическая средняя RAUC приблизительно 1,7, и коэффициент вариации приблизительно 81%;
(1) в день 21 RCmax от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 и предпочтительно средняя RCmax приблизительно 2,3 со стандартным отклонением приблизительно 1,6, медианная RCmax приблизительно 1,7 и геометрическая средняя RCmax приблизительно 1,8, и коэффициент вариации приблизительно 70%;
(т) в день 21 LXzeff от приблизительно 0,006 ч"1 до приблизительно 0,09 ч"1 и предпочтительно среднее LXzeff приблизительно 0,04 ч"1 со стандартным отклонением приблизительно 0,03, медианное LXzeff приблизительно 0,03 ч"1 и геометрическое среднее LXzeff приблизительно 0,03 ч"1, и коэффициент вариации приблизительно 69%;
(п) в день 21 T/2eff от приблизительно 8 ч до приблизительно 111 ч и предпочтительно среднее T/2eff приблизительно 31 ч со стандартным отклонением приблизительно 30, медианное T/2eff приблизительно 22 ч и геометрическое среднее T/2eff приблизительно 23 ч"1, и коэффициент вариации приблизительно 97%;
(о) в день 21 Сшах у пациенток на приблизительно 61% выше у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола (0,676 против 0,420 нг/мл) и общая системная экспозиция AUC 0-24 на 8% выше у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола (7,192 против 6,651 нг-ч/мл), когда данные не нормализованы по дозе;
(р) в день 21 Сшах у пациенток на приблизительно 35% выше, чем у пациентов мужского пола (0,583 против 0,431 нг/мл) и AUC 0-24 приблизительно на 6% ниже у пациентов женского пола, чем у пациентов мужского пола (6,428 против 6,858 нг-ч/мл), при использовании нормализации дозы для регулировки разницы в дозах, и записаны без
пациентов, которые пропустили введение исследуемого лекарственного средства в течение последней недели введения доз; и/или
(q) медианное Тшах возникает приблизительно в два раза быстрее у пациентов женского пола (приблизительно 6,50 часов), чем у пациентов мужского пола (приблизительно 12,0 часов).
[000165] Согласно настоящему изобретению средние пиковые концентрации в сыворотке достигаются с помощью местных полутвердых фармацевтических составов имиквимода примеров (смотри также приложения I-XV) при местном нанесении, как обсуждается во всем данном документе. Например, средняя пиковая концентрация в сыворотке приблизительно 0,488 нг/мл достигается при дозировке 3,75% фармацевтического состава имиквимода 202 примера 21 после того, как приблизительно 9,4 мг имиквимода наносят на пораженную обрабатываемую область каждый день в течение 8 недель.
[000166] Примеры различных вариантов осуществления по настоящему изобретению далее будут дополнительно проиллюстрированы со ссылкой на последующие примеры. Таким образом, следующие примеры обеспечены для иллюстрации по настоящему изобретению, а не с целью его ограничения. Части и процентные соотношения представлены по весу, если иное не указано. Примеры местных кремообразных и мазеобразных композиций имиквимода, обеспеченных данным изобретением, описаны в патенте США №4689338 и патенте США №5238944, которые полностью включены в данный документ посредством ссылки. Процент модификаций для, например, имиквимода и носителя для получения составов имиквимода, как описано в данном документе, подобно обеспечены данным изобретением. Кроме того, составы, описанные и раскрытые в патенте США №7655672, патентной публикации США №2007/0123558, серийный №11/276324, патентной публикации США №2007/0264317, серийный № U.S. 11/433471, патентной публикации США №2007/0900550 и публикации РСТ №W02008098232 (А1), также обеспечены данным изобретением и включены в данный документ в их полноте по ссылке.
ПРИМЕР 1
Тесты технических характеристик насоса
[000167] Ряд тестов технических характеристик насоса проводят для определения наилучшей конструкции насоса для, например, по весу 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес кремов имиквимода, как описанные в примерах 16 и 20. Тесты технических характеристик и соответствующие критерии соответствия описаны ниже.
A. Заправка
[000168] Целью данного теста является определение количества включений, необходимых для начала наблюдения доставки продукта, диспергированного из пускателя. Кроме того, количество сжатий насоса, т.е. количество сжатий/включений, требуемых для того, чтобы доставить первую полную дозу, также контролируют.
[000169] Критерий соответствия: Количество включений для начала наблюдения доставки продукта, диспергированного из пускателя, должно быть менее чем или равным 5 включениям.
B. Воспроизводимость дозировки
[000170] Целью данного теста является измерение доз, возвращаемых насосом, и проверка постоянства значения доз со временем. Насосы приводят в действие вручную.
[000171] Критерий соответствия: для каждого насоса среднее значений 10 отдельных доз должно быть в диапазоне приблизительно 10% номинального значения для насосов приблизительно 240 мг и значение каждой отдельной дозы должно быть в диапазоне приблизительно 15% номинального значения для насоса приблизительно 240 мг.
C. Надежность герметичного закрывания под действием вакуума
[000172] Целью данного теста является оценка надежности герметичного закрывания конкретной конфигурации насоса и контейнера при помещении под действие вакуума. Надежность герметичного закрывания насоса соответствует его способности удерживать продукт в контейнере и играет свою роль в закрытии системы. Образцы незаправленного насоса заполняют продуктом, который необходимо протестировать, помещают горизонтально на приблизительно 20 минут при комнатной температуре в вакуумную камеру при разрежении приблизительно 24" Hg.
[000173] Критерий соответствия: не должно быть видимого признака утечки.
D. Потеря веса при атмосферном давлении
[000174] Целью данного теста является оценка надежности герметичного закрывания каждой конфигурации насоса и контейнера, хранящихся при конкретных условиях. Для этого теста заполненные образцы взвешивают, хранят при конкретных условиях и затем снова взвешивают для измерения любой потери веса.
[000175] Критерий соответствия: значения потери веса обычно не должны превышать приблизительно 0,3% через 4 недели при комнатной температуре и приблизительно 1,0% через приблизительно 4 недели при приблизительно 45°С (на основе общего веса упаковки).
E. Скорость возврата
[000176] Целью данного теста является определение части продукта, подаваемого упаковкой после того, как насос не может больше подавать сколько-нибудь продукта, и сравнение ее с количеством продукта, используемого для наполнения упаковки.
[000177] Критерий соответствия: скорости возврата зависят от типа упаковки и типа наполнения (вакуумное или атмосферное).
F. Доза в течение срока эксплуатации
[000178] Данный тест измеряет дозу, возвращаемую механизмом насоса/устройства во время каждого включения, пока контейнер не опустеет. Устройства приводят в действие вручную.
[000179] Критерий соответствия: общее среднее значение дозы должно быть в диапазоне приблизительно 10% значения номинальной дозы для насоса приблизительно 240 мг продукта. Значение каждой отдельной дозы должно быть в диапазоне приблизительно 15% значения номинальной дозы для насоса. Насос рассматривают как
удовлетворяющий критерию дозы в течение срока эксплуатации, если он обеспечивает приблизительно 240 мг продукта, и если он соответствует критерию скорости возврата.
G. Потеря заправки
[000180] Целью данного теста является оценка способности насоса удерживать свою заправку в течение конкретного времени хранения. Потеря заправки определяется как количество продукта, которое возвращается из камеры для дозы назад в контейнер после хранения в вертикальном положении. Дозы "впрыска" измеряют перед и после хранения для определения потери заправки и процентного соотношения удержанной дозы.
[000181] Критерий соответствия: насос должен удерживать свою заправку во время хранения. Процентное соотношение удержанной дозы (соотношение дозы после хранения к дозе перед хранением) должно быть более чем приблизительно 85% для доставки постоянного, однородного и эффективного количества дозировки.
H. Набухание уплотнительного кольца
[000182] В данном тесте измеряют изменение толщины уплотнительного кольца вследствие хранения в контакте с продуктом. Соответствующие наборы уплотнительных колец (два уплотнительных кольца в наборе) с такой же химической композицией и подобной толщиной хранят при приблизительно 45°С в течение приблизительно 8 недель в контейнерах, заполненных продуктом, который необходимо протестировать. Образцы, которые хранят при приблизительно 45°С в течение приблизительно 1, приблизительно 4 и приблизительно 8 недельных интервалов, тестируют на толщину уплотнительных колец при приблизительно комнатной температуре. Кроме того, наблюдают следующие состояния: деформацию уплотнительного кольца и изменение цвета продукта или уплотнительных колец; образцы будут сравнивать с контрольным образцом.
[000183] Критерий соответствия: набухание уплотнительного кольца не должно превышать приблизительно 15%. Также не должно быть усадки и обесцвечивания уплотнительного кольца и продукта.
I. Миграция
[000184] Целью данного теста является проверка того, что пигменты в окрашенном пластическом материале не мигрируют в потребительский состав. После заправки образцы будут хранить при приблизительно 45°С в течение приблизительно 1 недели. Каждый день два образца будут задействовать и будут сравнивать распределенный объем с контрольным образцом. Кроме того, через приблизительно 4 недели при приблизительно 45°С все образцы опорожнят и сравнят объем с контрольным образцом. Распределенный продукт будут исследовать и проверять на присутствие пигментов, которые могли бы мигрировать из пускателя, или на любую модификацию цвета объема при сравнении с объемом, распределенным контрольным образцом.
[000185] Критерий соответствия: считается, что миграция возникала, если наблюдали наличие цветных пигментов в тестовом продукте при сравнении с продуктом, распределенным контрольными образцами.
J. Коррозия металлических компонентов
[000186] Целью данного теста является оценка совместимости активного состава и металлических компонентов насоса после нахождения в контакте в течение конкретного периода времени.
[000187] Коррозию металлических компонентов насоса определяли как окисление металлических компонентов насоса при воздействии активного состава. Соответствующие компоненты (пружина(ы) и шарик из нержавеющей стали) будут хранить в контейнерах в непосредственном контакте с продуктом, при обычной температуре и повышенной температуре (приблизительно 45°С/75% RH). Компоненты будут проверять через 3 дня, 1 неделю, 2 недели, 4 недели, 8 недель, 12 недель и 24 недели. Компоненты проверяют на окисление на металлических компонентах насоса в каждый момент времени.
[000188] Критерий соответствия: результаты проверяли относительно контрольного образца.
К. Обесцвечивание состава
[000189] Целью данного теста является оценка совместимости продукта и компонентов насоса после нахождения в контакте с продуктом в течение конкретного периода времени. Обесцвечивание состава определяют как изменение цвета активного состава при контакте с компонентами насоса в течение конкретного времени. Компоненты
будут хранить в контейнерах при нормальной температуре и повышенной температуре (приблизительно 45°С/75% RH). Изменение цвета в активном продукте будут проверять через 3 дня, 1 неделю, 2 недели, 4 недели, 8 недель, 12 недель и приблизительно 24 недели при комнатной температуре и приблизительно 45°С/75% RH.
[000190] Критерий соответствия: результаты проверяли относительно контрольного образца.
L. Совместимость мешочка (только система Nova)
[000191] Целью данного теста является проверить совместимость материала фольги мешочка с составом через 4 недели старения при приблизительно 45°С относительно устойчивости сварки и физических свойств. После подвергания старению каждый образец будут разрезать на две 15 мм ленты из пленки, и в целом получают 10 тестовых лент. Ленты будут измерять на силу отрыва при помощи динамометра. Образцы будут визуально осматривать для проверки отсутствия физических дефектов, таких как расслоение, образование вздутий или наличие пятен.
[000192] Критерий соответствия: усилие отрыва, которое требуется для разрыва сваренных частей фольги, должно быть приблизительно 1,5 кг минимум и физические дефекты не должны быть обнаружены после хранения в течение приблизительно 4 недель при 45°С.
ПРИМЕР 2
Испытания заполнения насоса
[000193] Ряд испытаний заполнения насоса проводили в двух различных производственных помещениях. В обоих производственных помещениях способ заполнения и оборудование были идентичными. В каждом способе состав крема заполняют под действием вакуума в корпус контейнера с помощью волюметрических
насосов для дозирования. Корпус и головка насоса или верхний компоновочный узел с пускателем соединены ("защелкнуты") с корпусом насоса под действием вакуума. Этот процесс упаковки позволяет доставку точного количества продукта разрежением насосного механизма, избегая любого контакта с воздухом.
[000194] Испытания заполнения, а также любые существенные наблюдения и заключения для каждого испытания описаны ниже.
А. Испытания заполнения №F008-08 и №F009-08 в производственном помещении I
[000195] Начальные испытания заполнения проводят на насосной системе Albion для определения способности наполнительного оборудования заполнять кремы и также текучести крема во время процесса заполнения. Корпус насоса и стержень изготовлены из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера
полипропилена/полиэтилена низкой плотности и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности.
[000196] Для этих прогонов испытания выбирают вес заполнения приблизительно 7,5 г и приблизительно 15 г. Данные два веса заполнения соответствуют количеству крема, необходимого для обеспечения полного курса терапии для пациента в зависимости от того, какой симптом собираются лечить. Прогоны испытания заполнения доказывают, что крем имиквимода приблизительно 2,5% вес/вес (партия №GJB070), произведенный ЗМ, Лафборо, Великобритания, можно успешно паковать при помощи вакуумного способа заполнения согласно параметрам заполнения Valois.
[000197] Испытания заполнения доказывают, что крем приблизительно 2,5% вес/вес можно успешно заполнять в насосы. Однако, также указывают на то, что проблемы заполнения, вызывающие низкие значения доставки насоса, т.е. дозы впрыска, вызваны пузырьками воздуха, заключенными в объеме крема. Данная проблема корректируется избеганием введения воздуха во время переноса продукта из резервуара для хранения в загрузочный бункер.
[000198] Все тесты эксплуатационных характеристик и данные отбора физической устойчивости подтверждают, что модель насоса Albion - Albion 30 мл EV09/150 pi и VP39/70 мкл-15 мл цифровой пускатель можно успешно заполнять и гарантировать дальнейшее развитие.
В. Испытания заполнения №№2027-2324 в производственном помещении II
[000199] Данные группы испытаний направлены на выбор того, какую из моделей насоса Albion и/или Nova коммерциализировать, средние заполнения насосов, которые требуются для гарантии приблизительно 7,5 г и приблизительно 15 г доставки насоса, размер пускателя насоса, использование наконечника в виде кокона и контактные материалы, которые необходимо использовать в каждом соответствующем насосе. Кроме того, некоторые из представлений упаковки помещают в RT и условия ускоренной деградации, чтобы помочь выбрать наиболее подходящую конструкцию насоса для крема имиквимода с приблизительно 2,5%, приблизительно 3,75% и приблизительно 5% вес/вес.
[000200] Испытания и соответствующие наблюдения обсуждаются ниже:
[000201] 1.) Заполнения №2022 (приблизительно 2,5%) и №2026 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000202] Насос Albion 15 мл со стандартным пускателем, стандартным поршнем и приблизительно 150 мкл дозированием заполняют кремом имиквимода приблизительно 2,5% вес/вес (партия №GJJ067) и кремом имиквимода приблизительно 3,75% вес/вес (партия №GJJ068). Поршень изготовлен из полиэтилена высокой плотности, и положение поршня внутри насоса установлено для доставки приблизительно 7,5 г.
[000203] Совместимость продукта и компонентов является удовлетворительной, однако потеря веса в течение приблизительно 4 недель при приблизительно RT и потеря заправки за приблизительно 1 неделю неприемлемые в обоих исследованиях.
[000204] 2.) Заполнения №2023 приблизительно (2,5%) и №2027 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000205] Насос Albion 15 мл со стандартным пускателем, стандартным поршнем и приблизительно 150 мкл дозированием заполняют кремом имиквимода приблизительно 2,5% вес/вес (партия №GJJ067) и кремом имиквимода приблизительно 3,75% вес/вес (партия №GJJ068). Поршень изготовлен из полиэтилена высокой плотности, и положение поршня внутри насоса установлено для доставки приблизительно 15 г.
[000206] Совместимость продукта и компонентов является удовлетворительной, однако потеря заправки за приблизительно 2 недели неприемлема в обоих исследованиях.
[000207] 3.) Заполнения №2024 (приблизительно 2,5%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000208] Nova 15 мл со стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл заполняют приблизительно 7,5 г крема имиквимода приблизительно 2,5% вес/вес (партия №GJJ067).
[000209] Во время тестирования наблюдают, что материал мешочка расслаивается и не подходит для данного кремообразного продукта. Существует теория, что высокая концентрация (приблизительно 20%) изостеариновой кислоты в составе крема вызывает расслоение этих мешочков.
[000210] 4.) Заполнение №2025 (приблизительно 2,5%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000211] Nova 30 мл с стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл с мешочком заполняют приблизительно 15 г крема приблизительно 2,5% вес/вес (партия №GJJ067).
[000212] При тестировании наблюдают, что материал мешочка расслаивается и не подходит для этого кремообразного продукта.
[000213] 5.) Заполнение №2028 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000214] Nova 15 мл со стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл с мешочком заполняют приблизительно 7,5 г крема приблизительно 3,75% (партия №GJJ068).
[000215] При тестировании наблюдают, что материал мешочка расслаивается и не подходит для этого кремообразного продукта.
[000216] 6.) Заполнение №2029 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000217] Nova 30 мл со стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл с мешочком заполняют приблизительно 15 г крема (партия №GJJ068).
[000218] При тестировании наблюдают, что материал мешочка расслаивается и не подходит для этого кремообразного продукта.
[000219] 7.) Заполнение №2060 (приблизительно 5,0%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000220] Поршневой насос Albion 15 мл со стандартной дозой пускателя приблизительно 150 мкл с положением поршня, установленного внутри мешочка для доставки приблизительно 7,5 г, заполняют кремом Aldara(r) 5% вес/вес (партия №GJF033).
[000221] Совместимость продукта и компонентов является удовлетворительной, однако потеря заправки за 2 недели неприемлема.
[000222] 8.) Заполнение №2061 (приблизительно 5,0%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000223] Поршневой насос Albion 15 мл со стандартной дозой пускателя приблизительно 150 мкл с позицией поршня внутри мешочка, установленной для доставки приблизительно 15 г, заполняют кремом Aldara(r) приблизительно 5% вес/вес (партия №GJF033).
[000224] Совместимость продукта и компонентов является удовлетворительной, однако потеря заправки за приблизительно 1 неделю неприемлема.
[000225] 9.) Заполнение №2062 (приблизительно 5%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000226] Nova 15 мл со стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл с мешочком заполняют приблизительно 7,5 г крема Aldara(r) приблизительно 5% вес/вес (партия №GJF033).
[000227] Расслоение материала мешочка и потеря заправки за приблизительно 2 недели недопустимы.
[000228] 10.) Заполнение №2063 (приблизительно 5%) - приблизительно вес заполнения 15 г.
[000229] Nova 30 мл со стандартным пускателем для алюминиевого мешочка приблизительно 150 мкл с мешочком заполняют приблизительно 15 г крема Aldara(r) приблизительно 5% вес/вес (партия №GJF033).
[000230] Расслоение материала мешочка и потеря заправки за приблизительно 2 дня недопустимы.
[000231] 11.) Заполнение №2084 (приблизительно 2,5%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000232] Насос Albion 15 мл EV09/240 мкл со стандартной дозой пускателя приблизительно 240 мкл для доставки дозы впрыска приблизительно 240 мг заполняют кремом с низкой концентрацией имиквимода приблизительно 2,5% вес/вес (партия GJJ067).
[000233] Все результаты физических тестов приемлемы, однако существует тенденция снижения потери заправки. Однако, за приблизительно 4 недели потеря
заправки составляет приблизительно 85,2%, что является нижним пределом (приблизительно 85,0%) требования к потере заправки.
[000234] 12.) Заполнение №2085 (3,75%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000235] Насос Albion 15 мл EV09/ приблизительно 240 мкл со стандартной дозой пускателя приблизительно 240 мкл для доставки дозы впрыска приблизительно 40 мг заполняют кремом с низкой концентрацией имиквимода приблизительно 3,75% вес/вес (партия №GJJ068).
[000236] Все результаты физических тестов приемлемы; однако, потеря заправки за 4 недели тестирования составляет приблизительно 78,2%, что не удовлетворяет пределу критерия соответствия приблизительно 85,0%.
[000237] 13.) Заполнение №2103 (5%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000238] Albion 15 мл ЕУ09/насос приблизительно 240 мкл со стандартной дозой пускателя приблизительно 240 мкл с позицией поршня внутри мешочка, установленным для доставки приблизительно 15 г, заполняют кремом имиквимода приблизительно 5% вес/вес (партия №GJF033).
[000239] Все результаты физических тестов приемлемы, однако потеря заправки за приблизительно 4 недели тестирования составляет приблизительно 79,5% и не удовлетворяет пределу критерия соответствия приблизительно 85,0%.
[000240] Итоги испытаний №2022-2103.
[000241] На основе результатов испытаний №2022, 2023, 2024, 2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2060, 2061, 2062, 2063, 2084, 2085 и 2103 существует возможность нарушения потери заправки при использовании стандартного пускателя. Существует теория, что эти нарушения являются присущими возможности высыхания крема на наружном наконечнике насадки пускателя.
[000242] Для предупреждения возможности высыхания крема, а также защиты крема от атмосферных условий, изучают насос с предохранителем или пускателем в виде кокона. Однако, для использования пускателя в виде кокона размер насоса корректируют от приблизительно 15 мл до приблизительно 30 мл.
[000243] Затем тестируют насосы с пускателем в виде кокона в насосе приблизительно 30 мл объема. В данных насосах также используют поршень, изготовленный из материала полиэтилена низкой плотности (стандарт), в то время как в насосах, которые тестировали прежде, используют поршни из полиэтилена высокой плотности. Предварительные испытания выполняют с насосами с поршнями из полиэтилена низкой плотности для проверки работы насоса с кремом.
[000244] 14.) Заполнение №2274 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 7,5 г.
Заполнение №2275 (приблизительно 3,75%) - вес заполнения приблизительно 15 г.
[000245] Albion 30 мл насос ЕУ9/приблизительно 240 мкл, оборудованный пускателем в виде кокона с дозированием приблизительно 240 мкл с поршнем, изготовленным из полиэтилена низкой плотности, заполняют весом заполнения приблизительно 7,5 г и приблизительно 15 г, используя крем имиквимода приблизительно 3,75% вес/вес (партия №GJJ068). Вес заполнения определяют как приблизительно 10,5 граммов со скоростью возврата приблизительно 7,5 г и приблизительно 18 г со скоростью возврата приблизительно 15 г, поскольку практически приблизительно 3 г крема
задерживается в дозаторной камере. Все насосы имеют поршень, который двигается в положение при защелкивании блока пускателя, чтобы избежать пустого пространства сверху цилиндра насоса.
[000246] И снова исследования №2274 и №2275, использующие насосы со стандартным поршнем, изготовленным из полиэтиленового материала низкой плотности, где все предыдущие исследования проводили при помощи поршней, изготовленных из полиэтиленового материала высокой плотности.
[000247] Все результаты физических тестов приемлемы, и потеря заправки за приблизительно 4 недели тестирования составляет приблизительно 95,8% и приблизительно 96,6% соответственно, таким образом возможно подтверждение более ранней теории, что нарушение потери заправки может быть присущим высыханию крема в наконечнике насадки при включении. Использование пускателя в виде кокона или предохранителя поразительно и неожиданно, однако успешно, скорректировало потерю заправки изделия.
[000248] 15.) Заполнение №2324 (приблизительно 3,75%)- вес заполнения приблизительно 7,5 г.
[000249] Данное исследование начали с Albion 30 мл насоса ЕУ9/приблизительно 240 мкл и пускателя в виде кокона с поршнем, изготовленным из полиэтиленового материала высокой плотности (корпус насоса и стержень изготовлены из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера полипропилена/полиэтилена низкой плотности, и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности). Насос заполняли кремом имиквимода приблизительно 3,75% вес/вес (партия №GJJ068). На основе оценки скорости возврата, предположили, что приблизительно 3 г крема остаются в камере насоса. Как результат, вес заполнения приблизительно 10,5 г требуется для обеспечения приблизительно 7,5 г заявленного содержания.
[000250] Основной задачей данного исследования является удостоверение в том, что изменение материала поршня с полиэтиленового материала низкой плотности на полиэтиленовый материал высокой плотности не влияет на работу систем насосов по настоящему изобретению.
ПРИМЕР 3
Результаты стресс-теста и тестирования устойчивости
А. Результаты стресс-теста/тестирования устойчивости
[000251] Несколько наблюдений проводят в ходе стресс-теста приблизительно 2,5%, приблизительно 3,75% и приблизительно 5% вес/вес кремов имиквимода, заполненных в вышеуказанных испытаниях заполнения (№2022-№2029).
[000252] Наблюдения являются такими, как указано ниже.
[000253] 1. Наблюдают расслоение слоистого материала мешочка Nova при его хранении в условиях ускоренной деградации (т.е. > приблизительно 40°С). Это приводит к остановке любых дальнейших разработок с этой моделью насоса.
[000254] 2. Потерю заправки в обеих моделях насосов Nova и Albion наблюдали через одну неделю хранения. Это неожиданно скорректировали при помощи насоса Albion с пускателем в виде кокона.
В. Результаты тестирования устойчивости
[000255] Предлагается несколько программ устойчивости по руководству ICH, включающих ряд параметров насоса, компонентов, веса заполнения и крема имиквимода.
[000256] В таблице 2 иллюстрируются испытания устойчивости и соответствующие крема, которые использовали, количество прогонов заполнения, номер партии объема крема, который используют, вес заполнения, модель насоса и информацию об упаковке.
[000257] Описанное ниже представляет собой краткое описание каждого испытания устойчивости, которые проводят. Собранные данные для каждого исследования устойчивости можно найти в приложениях I-IV.
Таблица 2. Исследования устойчивости крема имиквимода
202 и 16 соответственно и представляют собой крема, используемые в примерах 1 -4, фиг. 8 и 9 и приложениях I-XV соответственно.
[000258] 1.) Итоги исследования устойчивости GW 805-01.
[000259] Некоторые наблюдения/выводы можно получить из этого исследования.
[000260] Вначале расслоение мешочка насоса Nova можно отчетливо увидеть уже приблизительно через 2 месяца при условиях ускоренной деградации (приблизительно 40°С/75% RH).
[000261] Все другие тесты (анализ имиквимода, вязкость, бензиловый спирт, метил- и пропилпарабен, рН и 4 гидроксиимиквимод) остаются удовлетворительными в описании и в тенденции, которую наблюдают в данных по устойчивости для каждого крема при представлении коммерческих саше. Тестирование на n-оксиды не проводят вначале, пока способ не разработан, однако способ доступен для тестирования образцов, которые хранят в течение периода приблизительно 9 месяцев при приблизительно 25°С 160 RH и не наблюдают обнаруживаемые уровни п-оксида.
[000262] Эти данные можно увидеть в приложении I.
[000263] 2.) Итоги исследования устойчивости GW 906-01.
[000264] Данное испытание проводят для определения совместимости/устойчивости состава крема Aldara(r) приблизительно 5% вес/вес (имиквимод) как приблизительно 7,5 г, так и приблизительно 15 г веса заполнения в системах насосов Albion и Nova. Устойчивость составов как в насосах Albion в течение приблизительно девяти месяцев, так и Nova в течение периода приблизительно три месяца совместима и подходит ко всем описаниям. Однако, можно наблюдать значительную разницу в более низких вязкостях составов в приблизительно Т=0 и в последующие моменты времени, которое происходит вследствие старения (~ 6 месяцев) объема крема, который используют для испытаний заполнения. Кроме того, наблюдают как расслаиваются внутренние поверхности мешочка для насосов Nova, который хранят при приблизительно 40°С/75% RH, через приблизительно 2 месяца при обоих объемах заполнения (приблизительно 7,5 и приблизительно 15 г), и последовательно снимают с тестирования после момента времени приблизительно 3 месяца.
[000265] Данные по устойчивости до и, включая приблизительно 9 месяцев, указывают на то, что насос Albion при объемах заполнения приблизительно 7,5 и приблизительно 15 г составом Aldara(r) приблизительно 5 % вес/вес подходит для коммерческого использования.
[000266] Оба объема заполнения (приблизительно 7,5 и приблизительно 15 г) хранят в насосах Albion при приблизительно 40°С 175% RH в течение приблизительно 3 месяцев, проходят PET тест для всех организмов согласно Европейской фармакопеи и для организма Е. coli, который является дополнительным требованием для Фармакопеи Соединенных Штатов.
[000267] Все другие тесты (анализ имиквимода, вязкость, бензиловый спирт, метил- и пропилпарабен, рН и 4 гидроксиимиквимод) остаются удовлетворительными в описании и
в тенденции, которую наблюдают в данных устойчивости для крема Aldara(r) 5% вес/вес при представлении коммерческих саше.
[000268] Образцы также анализируют с помощью n-оксидного способа, следующим за приблизительно 9-месячным хранением при приблизительно 25°С/60% RH, и не наблюдают обнаруживаемые уровни п-оксида.
[000269] Эти данные находятся в приложении П.
[000270] 3.) Итоги исследования устойчивости GW 907-01.
[000271] Устойчивость составов в насосе Albion в течение приблизительно шести месяцев для всех трех концентраций имиквимода (приблизительно 2,5%, приблизительно 3,75% и приблизительно 5% вес/вес) подходят под все описания (анализ имиквимода, вязкость, бензиловый спирт, метил- и пропилпарабены, рН и 4 гидроксиимиквимод) и удовлетворительно сравнимы с эквивалентными составами, которые хранят в сосудах из боросиликатного стекла в течение такого же периода времени. Результаты также демонстрируют аналогичные тенденции, которые наблюдают в данных устойчивости для каждого крема при представлении коммерческих саше. Однако, значительная разница между результатами этого исследования и такими, которые наблюдают в других 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес кремами имиквимода. У представленных коммерческих саше более низкие вязкости составов в приблизительно Т=0 и в последующие моменты времени. Это прямой результат старения объема крема (" 2 месяца) до заполнения.
[000272] Образцы также анализируют с помощью n-оксидного способа, следующего за 9-месячным хранением при приблизительно 25°С/60% RH, и не наблюдают обнаруживаемые уровни п-оксида.
[000273] Кроме того, все составы, которые хранят в насосах Albion при приблизительно 40°С 175 RH в течение приблизительно 3 месяца, проходят тест эффективности консерванта (PET) для всех организмов согласно Европейской фармакопее и для организма Е. Coli, который является дополнительным требованием для Фармакопеи Соединенных Штатов. Эти данные находятся в приложении III.
[000274] 4.) Итоги исследования устойчивости GW 921-01.
[000275] Устойчивость крема имиквимода приблизительно 3,75% в Albion 30 мл ЕУ09/приблизительно 240 мкл (корпус насоса и стержень изготовлен из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера
полипропилена/полиэтилена низкой плотности, и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности). Насос оснащен пускателем в виде кокона. Результаты теста для образцов, которые хранят в течение приблизительно 6 месяцев при приблизительно 25°С/60% RH и приблизительно 40°С/75 RH, удовлетворяют всем требованиям (анализ имиквимода, вязкость, бензиловый спирт, метил- и пропилпарабены, рН и 4 гидроксиимиквимод). Кроме того, данные удовлетворительно сравнимы с эквивалентным составом, который хранят в сосудах из боросиликатного стекла в течение такого же периода времени, и также в тенденциях, которые наблюдают в данных устойчивости для каждого крема при представлении коммерческих саше. Данные для образцов из верхней части, средней части и нижней части, которые отбирают для имиквимода, форм парабена, показывают, что продукт в насосе однородный.
[000276] Все образцы также анализировали при помощи n-оксидного способа, следующего после 6 месячного хранения при приблизительно 25°С/60% RH и приблизительно 40°С/75 RH. Не наблюдали обнаруживаемые уровни п-оксида. Эти данные находятся в приложении IV.
ПРИМЕР 4
Дополнительно проводимые исследования
A. Тесты экстракции по USP
[000277] Система доставки насоса Albion 30 мл ЕУ09/приблизительно 240 мкл обеспечена пускателем в виде кокона (корпус насоса и стержень изготовлены из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера
полипропилена/полиэтилена низкой плотности и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности), который выбран для коммерческого применения, удовлетворяет USP 32/NF 27 <661> Physicochemical Tests-Plastics, и USP <281 > для Residue on Ignition.
[000278] Данный отчет обеспечен в приложении V.
B. Тест, применяемый с участием пациента
[000279] В дополнение к тестам, обсуждаемым в данном отчете, Albion 30 мл ЕУ09/приблизительно 240 мкл с пускателем в виде кокона (корпус насоса и стержень изготовлены из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера полипропилена/полиэтилена низкой плотности, и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности) тестировали с имитацией периода клинического лечения пациента применимо к 2 неделям лечения, к 2 неделям без лечения и к 2 неделям лечения. Смотри фиг. 8 и 9 и приложение VI.
[000280] В данном испытании насос заправляют и приводят в действие один раз каждый день в течение 2 недель и затем оставляют статически в течение 2 недель. В конце 2 недель приведения в действия насоса насос снова приводят в действие еще на 2 недели для проверки, будет ли доступен постоянный и однородный размер дозировки крема пациенту в течение периода лечения. Результаты приемлемы, поскольку насос обеспечивает приблизительно 240 мг крема для каждодневного нанесения в течение всех 4 недель лечения. Смотри фиг. 8 и 9. Данные обеспечены в приложении VI.
C. Испытание на герметичность во время исследования устойчивости
[000281] В течение времени исследований устойчивости (момент времени приблизительно 12 месяцев для GW 805, 906, 907 и 9 месяцев для GW 921), решили поместить все насосы на бок для контроля утечки и характеристики доставки.
[000282] Утечка продукта из насосов отсутствует, и характеристика доставки для всех насосов является приемлемой.
[000283] На основе удовлетворительных данных физических, химических тестов и тестов качества работы Albion 30 мл ЕУ09/приблизительно 240 мкл пускатель в виде кокона (корпус насоса и стержень изготовлены из полибутилентерефталата, пускатель изготовлен из гомополимера полипропилена/полиэтилена низкой плотности, и поршень изготовлен из полиэтиленового материала высокой плотности) является примечательным и неожиданно подходящим и, таким образом, выбран для коммерциализации. Кроме того, зарегистрированные партии для проверки устойчивости NDA, использующие данный заполненный насос как при заполнении приблизительно 7,5 г, так и приблизительно 15 г с помощью 3,75% и 5% вес/вес крема имиквимода, производят и помещают на устойчивость в ЗМ, Лафборо, Соединенное Королевство. Эта насосная система находится под номером Valois DMF 18156 "Albion 30 nil корпус в сборке с поршнем + насос EV09/240 + PR820 пускатель в виде кокона + крышка". Части насоса, компоновочного узла и требований обеспечены в приложении VII. Смотри также фиг. 10 и 11.
ПРИМЕР 5
Состав крема имиквимода 5
[000284] Крем согласно настоящему изобретению получают из следующих ингредиентов в таблице 3.
Метилпарабен
0,2
8,0 г
Пропилпарабен
0,02
0,8 г
Очищенная вода
76,48
3059,2 г
[000285] Материалы, перечисленные выше, объединяли согласно следующей процедуре.
[000286] Глицерин, метилпарабен, пропилпарабен и воду взвешивали в 4 литровом аналитическом стакане, затем нагревали на плитке при перемешивании, пока формы парабена, изостеариновая кислота и 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]-хинолин-4-амин взвешивали в 8 литровом стакане из нержавеющей стали и нагревали на плитке, пока амин находился в растворе (достигали температуры 69°С). Бензиловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, полисорбат 60 и сорбитанмоностеарат добавляли в раствор изостеариновой кислоты и нагревали на плитке, пока весь материал не растворится (достигали температуры 75°С). Водяную фазу добавляли в жировую фазу, когда обе фазы при приблизительно одинаковой температуре (65°-75°С). Смесь перемешивали гомогенизатором в течение 13 минут, затем помещали в холодную водяную баню и перемешивали с 3 дюймовой мешалкой в течение 40 минут (температура была 29°С). Полученный крем помещали в стеклянные баночки. ПРИМЕРЫ 6-13
Составы крема имиквимода 6-13
[000287] Применяя общий способ примера 5, получают составы крема имиквимода, показанные в таблицах 4 и 5.
ПРИМЕР 14
Состав крема имиквимода 14
[000288] Крем согласно настоящему изобретению получают из следующих ингредиентов в следующей таблице 6.
bVeegum(tm) К (коллоидный алюмосиликат магния) доступен от R. Т. Vanderbilt Company Inc.
[000289] Материалы, перечисленные выше, объединяли согласно следующей процедуре: 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин и изостеариновую кислоту взвешивали в стеклянную баночку и нагревали при периодическом перемешивании до тех пор, пока амин не растворился (достигали температуры 68°С). В данный раствор добавляли вазелин, минеральное масло, стеарат алюминия, цетиловый спирт, Witconol(tm) 14, ацетилированный ланолин и пропилпарабен. Смесь нагревали до 75°С. В отдельном стакане метилпарабен и воду объединяли и нагревали, пока парабен не растворится (достигали температуры 61°С). Veegum(tm) К добавляли в водный раствор и нагревали при 75°С в течение 30 минут при перемешивании гомогенизатором. Водную фазу медленно добавляли в жировую фазу при перемешивании гомогенизатором, когда обе фазы при 75°С. Продолжали перемешивание в течение 30 минут при поддержании температуры до приблизительно 80°С. Баночку затем закрыли и составу позволили остыть.
ПРИМЕР 15
Составы мази имиквимода 15(a) и 15(b)
[000290] Мазь согласно настоящему изобретению получают из ингредиентов в следующей таблице 7.
[000291] Материалы, перечисленные выше, объединяют согласно следующей процедуре.
[000292] 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин и изостеариновую кислоту помещали в стеклянную баночку и нагревали при перемешивании, пока амин не
растворится. Добавляли остальные ингредиенты и полученную смесь нагревали до 65°С и затем перемешивали, в то же время позволяя остыть до комнатной температуры.
[000293] Применяя общую процедуру примера 15, получают мазь, содержащую ингредиенты из следующей таблицы 8.
ПРИМЕРЫ 16-18
Составы крема имиквимода 16-18
[000294] Кремы по настоящему изобретению получают при помощи ингредиентов показанных в таблице 9. Пример 1 за исключением того, что бензиловый спирт использовали с изостеариновой кислотой для растворения 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина.
ПРИМЕРЫ 19 и 20
Составы крема имиквимода 19 и 20
[000295] Крем согласно настоящему изобретению получают из ингредиентов в следующей таблице 10.
[000296] Материалы, перечисленные выше, объединяют согласно следующей процедуре: изостеариновую кислоту и 0,8 г 1-изобутил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина или 1-(2-метилпропил-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амина объединяли в стеклянной баночке и нагревали при перемешивании, пока амин не растворился. Оставшиеся ингредиенты жировой фазы добавляли в этот раствор и смесь нагревали до приблизительно 70°С. Ингредиенты водной фазы взвешивали в отдельный стакан и нагревали при перемешивании, пока амин и формы парабена не растворились. Когда обе фазы при приблизительно 70°С, водную фазу добавляли в жировую фазу и перемешивали с мешалкой, пока смесь охлаждалась до комнатной температуры.
ПРИМЕР 21
Составы крема имиквимода 21-254
[000297] Местные фармацевтические составы крема имиквимода
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2.20
2,70
Стеариловый спирт
ЗЛО
3,10
ЗЛО
3,10
ЗЛО
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1.00
0,50
1,00
0,60
Глиттепин
2.00
5.00
5.00
2.00
5.00
2.00
Ксантановая камедь
0.50
0.50
0.50
0.50
0.50
0.50
Очищенная вода
66,98
60,98
60,98
57,08
58,98
55,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0.02
0,02
0,02
0.02
0,02
Имиквимод
1,00
1,00
1,00
1,00
1.00
1,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
56,48
67,08
59,98
58,98
56,98
61,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
1,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,73
66,73
64,73
61,73
60,48
60,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,73
60,73
60,73
56,83
58,73
55,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
56,23
66,83
59,73
58,73
56,73
61,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
1,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,48
66,48
64,48
61,48
60,23
60,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,48
60,48
60,48
56,58
58,48
55,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,98
66,58
59,48
58,48
56,48
61,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
1,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
68,23
66,23
64,23
61,23
59,98
59,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,23
60,23
60,23
56,33
58,23
55,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,73
66,33
59,23
58,23
56,23
61,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
1,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
Жирная кислота*
10,00
12,50
25,00
10,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,70
4,00
4,00
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,80
2,00
2,00
3,10
Медицинский вазелин
5,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,80
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
1,00
Глицерин
5,00
5,00
2,00
1,00
3,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,30
0,70
0,75
Очищенная вода
65,98
63,48
54,78
70,28
64,28
59,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
100
101
102
103
104
Жирная кислота*
10,00
12,50
25,00
10,00
15,00
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,70
4,00
4,00
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,80
2,00
2,00
3,80
Медицинский вазелин
5,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,80
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
0,60
Глицерин
5,00
5,00
2,00
1,00
3,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,30
0,70
0,50
Очищенная вода
65,98
63,48
54,78
70,28
64,28
54,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
105
106
107
108
109
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,48
66,08
58,98
57,98
55,98
60,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
111
112
113
114
115
116
Жирная кислота*
15,00
12,50
25,00
15,00
10,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,00
2,00
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
2,00
2,40
3,10
Медицинский вазелин
6,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,40
3,80
3,80
3,00
Сорбитанмоностеарат
1,00
1,00
0,60
0,20
1,00
1,00
Глицерин
5,00
5,00
2,00
3,00
3,00
3,00
Ксантановая камедь
1,00
0,50
1,00
0,30
0,30
0,75
Очищенная вода
60,23
63,23
55,23
66,83
70,23
59,48
Бензиловый спирт
1,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
117
118
119
120
121
122
Жирная кислота*
15,00
12,50
25,00
15,00
10,00
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,00
2,00
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
2,00
2,40
3,80
Медицинский вазелин
6,00
5,00
3,00
3,40
2,80
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,40
3,80
3,80
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
1,00
0,60
0,20
1,00
0,60
Глицерин
5,00
5,00
2,00
3,00
3,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,50
1,00
0,30
0,30
0,50
Очищенная вода
60,23
63,23
55,23
66,83
70,23
54,53
Бензиловый спирт
1,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
123
124
125
126
127
128
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
55,23
65,83
58,73
57,73
55,73
60,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
2,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
129
130
131
132
133
134
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
2,50
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
65,98
65,48
63,48
60,48
59,23
59,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
135
136
137
138
139
140
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
65,48
59,48
59,48
55,58
57,48
54,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
141
142
143
144
145
146
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,98
65,58
58,48
57,48
55,48
60,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
2,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
147
148
149
150
151
152
Жирная кислота*
15,00
18,00
15,00
20,00
12,50
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,00
2,00
2,40
2,40
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,40
2,80
3,40
2,80
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,80
3,00
3,00
3,40
3,00
Сорбитанмоностеарат
1,00
1,00
0,20
0,20
0,60
1,00
Глицерин
3,00
2,00
1,00
3,00
6,00
3,00
Ксантановая камедь
0,30
0,70
0,70
0,30
0,50
0,75
Очищенная вода
65,08
62,48
67,08
61,08
61,48
58,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
153
154
155
156
157
158
Жирная кислота*
15,00
18,00
15,00
20,00
12,50
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,00
2,00
2,40
2,40
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,40
2,80
3,40
2,80
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,80
3,00
3,00
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
1,00
0,20
0,20
0,60
0,60
Глицерин
3,00
2,00
1,00
3,00
6,00
2,00
Ксантановая камедь
0,30
0,70
0,70
0,30
0,50
0,50
Очищенная вода
65,08
62,48
67,08
61,08
61,48
53,78
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
Состав
159
160
161
162
163
164
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,48
65,08
57,98
56,98
54,98
59,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
3,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
Состав
165
166
167
168
169
170
Жирная кислота*
15,00
20,00
15,00
20,00
10,00
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
4,00
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,00
2,40
2,40
2,40
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,40
2,80
2,50
3,40
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,00
3,80
3,40
3,00
Сорбитанмоностеарат
1,00
0,20
1,00
1,00
0,60
1,00
Глицерин
3,00
3,00
1,00
3,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,30
0,30
0,30
0,70
0,50
0,75
Очищенная вода
64,83
60,83
65,33
57,23
64,73
58,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
Состав
171
172
173
174
175
176
Жирная кислота*
15,00
20,00
15,00
20,00
10,00
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,00
4,00
4,00
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,00
2,40
2,40
2,40
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,40
2,80
2,50
3,40
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,00
3,00
3,80
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
0,20
1,00
1,00
0,60
0,60
Глицерин
3,00
3,00
1,00
3,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,30
0,30
0,30
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
64,83
60,83
65,33
57,23
64,73
53,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
Состав
177
178
179
180
181
182
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
54,23
64,83
59,98
56,73
54,73
59,73
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
3,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/ве
%вес/вес
Состав
183
184
185
186
187
188
Жирная кислота*
15,00
10,00
12,50
19,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,40
5,00
5,00
3,00
3,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
4,00
3,40
3,40
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,20
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
Глицерин
1,00
4,00
5,00
2,00
6,00
3,00
Ксантановая камедь
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
Очищенная вода
66,58
65,48
61,38
60,48
56,48
58,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
189
190
191
192
193
194
Жирная кислота*
15,00
10,00
12,50
19,00
20,00
25,00
Цетиловый спирт
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,40
5,00
5,00
3,00
3,00
3,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
4,00
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,20
0,60
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
1,00
4,00
5,00
2,00
6,00
2,00
Ксантановая камедь
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
66,58
65,48
61,38
60,48
56,48
53,28
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
1,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
195
196
197
198
199
200
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,98
64,58
57,48
56,48
54,48
59,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
3,50
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
201
202
203
204
205
206
Жирная кислота*
20,00
20,00
25,00
18,75
2000
21,25
Цетиловый спирт
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
2,80
3,00
3,00
5,00
5,00
3,75
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,00
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
1,00
2,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
64,53
59,23
54,23
55,48
54,23
54,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
207
208
209
210
211
212
Жирная кислота*
20,00
20,00
20,00
25,00
18,75
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
59,23
53,23
53,23
54,33
55,48
53,03
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
213
214
215
216
217
218
Жирная кислота*
25,00
20,00
20,00
20,00
20,00
21,00
Цетиловый спирт
2,20
4,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,40
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
5,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
1,00
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
5,00
Ксантановая камедь
1,00
0,70
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,73
55,73
57,23
56,23
54,23
53,23
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
3,75
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
219
220
221
222
223
224
Жирная кислота*
20,00
25,00
22,50
20,00
20,00
22,50
Цетиловый спирт
2,20
2,70
2,20
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,80
3,10
2,40
3,10
3,10
Медицинский вазелин
6,00
3,00
3,00
3,40
5,00
4,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,80
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
5,00
2,00
2,00
3,00
2,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
1,00
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
52,98
52,78
55,98
55,48
56,98
55,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
225
226
227
228
229
230
Жирная кислота*
20,00
25,00
22,50
20,00
20,00
22,50
Цетиловый спирт
2,20
2,70
2,20
4,00
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,80
3,10
2,40
3,10
3,10
Медицинский вазелин
6,00
3,00
3,00
3,40
5,00
4,00
Полисорбат 60
3,00
3,40
3,40
3,80
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
1,00
0,60
0,60
1,00
0,60
0,60
Глицерин
5,00
2,00
2,00
3,00
2,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
1,00
0,70
0,50
0,50
Очищенная вода
52,98
52,78
55,98
55,48
56,98
55,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
231
232
233
234
235
236
Жирная кислота*
25,00
15,00
20,00
20,00
20,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,00
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
2,00
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
3,00
3,40
5,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,80
3,40
3,40
3,40
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,2
0,60
0,60
0,60
0,60
Глицерин
2,00
3,00
2,00
5,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
1,00
0,30
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
53,48
64,08
56,98
55,98
53,98
58,98
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
4,00
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
237
238
239
240
241
242
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
20,00
15,00
20,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
Медицинский вазелин
1,00
3,00
2,00
3,00
6,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,40
3,40
3,00
3,00
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
0,60
0,60
1,00
1,00
Глицерин
2,00
2,00
5,00
2,00
5,00
3,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,75
0,75
Очищенная вода
65,73
63,73
61,73
58,73
57,48
57,48
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
Наполнители
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
%вес/вес
Состав
243
244
245
246
247
248
Жирная кислота*
15,00
15,00
15,00
25,00
18,0
25,00
Цетиловый спирт
2,20
2,20
2,20
2,20
2,20
2,70
Стеариловый спирт
3,10
3,10
3,10
3,10
3,10
3,80
Медицинский вазелин
3,00
6,00
6,00
3,00
5,00
3,00
Полисорбат 60
3,40
3,40
3,00
3,40
3,00
3,40
Сорбитанмоностеарат
0,60
0,60
1,00
0,50
1,00
0,60
Глицерин
2,00
5,00
5,00
2,00
5,00
2,00
Ксантановая камедь
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
0,50
Очищенная вода
63,73
57,73
57,73
53,83
55,73
52,53
Бензиловый спирт
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
2,00
Метилпарабен
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
0,20
Пропилпарабен
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
0,02
Имиквимод
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
4,25
Всего
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
100,00
кислотой (1а), стеариновой кислотой (sa), пальмитиновой кислотой (ра), изостеариновой кислотой (isa), неочищенной олеиновой кислотой (иоа), очищенной олеиновой кислотой, такой как высокоочищенная олеиновая кислота (гоа), или их смеси.
[000298] Материалы, перечисленные ниже в данном примере 21, объединяют согласно следующей процедуре для получения составов крема в вышеуказанной таблице 11 данного примера 21.
[000299] Рабочая область, все сосуды и оборудование сначала очищают перед началом производства. 2 л стеклянный контейнер и лопасть лопастной мешалки располагают на весах и вес записывают. Мешалку затем удаляют из сосуда. Изостеариновую кислоту и бензиловый спирт взвешивают непосредственно в 2 л стеклянном контейнере. Имиквимод затем взвешивают в 2 л стеклянном контейнере и используют шпатель, чтобы удостовериться в том, что имиквимод смочен смесью изостеариновой кислоты и бензилового спирта. 2 л контейнер затем нагревали на водной бане до приблизительно 55±5°С при перемешивании миксером Heidolph (Примечание: алюминиевую фольгу помещали вокруг верхней части сосуда и мешалки для миксера, чтобы ограничить испарение). Раствор визуально проверяли, чтобы удостовериться в том, что имиквимод полностью растворился перед смешиванием с цетиловым спиртом, стеариловым спиртом, медицинским вазелином, полисорбатом 60 и сорбитанмоностеаратом.
[000300] Цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60 и сорбитанмоностеарат затем взвешивали непосредственно в 2 л контейнере и продолжали перемешивание при приблизительно 55±5°С, пока жировая фаза не будет полностью в растворе. Отдельно приблизительно 2 л воды помещали в стакан и нагревали до 55±5°С при перемешивании магнитным мешальником. Кратко, приблизительно 500 мл нагретой воды переносили в 1 л стакан и помещали в водяную баню, поддерживаемую при приблизительно 55±5°С.
[000301] Половину количества глицерина, требуемого для конечного состава, затем взвешивают в стакане вместе со всем количеством метилпарабена и пропилпарабена в воде (где как метил-, так и пропилпарабен сначала взвешивают в лодочках для взвешивания, используют пипетку для удаления части нагретой воды для промывки лодочек для взвешивания, чтобы убедиться в полном переносе как пропил-, так и метилпарабена в водную фазу). Смесь непрерывно перемешивают при приблизительно 55±5°С (это водная фаза).
[000302] Остаток глицерина затем добавляют в 28 мл сосуд и ксантановую камедь добавляют и смешивают при помощи небольшого лабораторного миксера (1KA(r)-Werke Lab Egg) с присоединенной мешалкой в течение приблизительно 10 мин.
[000303] Смеси глицерина и ксантана затем медленно добавляют в вортекс водной фазы и используют дополнительную аликвоту приблизительно 20 мл нагретой воды для промывки сосуда в водную фазу для того, чтобы убедиться в завершении переноса.
[000304] Водную фазу затем нагревают и перемешивают при приблизительно 55±5°С, пока смесь ксантановой камеди полностью и равномерно не распределится в водной фазе. Температуры как водной фазы, так и жировой фазы обе поддерживают при приблизительно 55±5°С.
[000305] Водную фазу затем переносят в жировую фазу и скорость миксера Heidolph увеличивают при добавлении. Смесь затем гомогенизируют при высокой скорости в течение приблизительно 3 мин и переносят сразу обратно в смесь Heidolph; однако, содержания гомогенизированного образца, приблизительно 2 л, смешивают при приблизительно комнатной температуре и позволяют остыть до приблизительно 35°С.
[000306] Контейнер и содержимое, а также мешалку из лабораторного миксера затем повторно взвешивают и вес мешалки, и 2 л стакана, как определено выше, отнимают для определения общего веса остатка состава.
[000307] Общий вес (приблизительно 1 кг) крема затем составляют для взвешивания с нагретой водой (Примечание: вода, испарившаяся при нагревании, которую необходимо скорректировать в этой точке). Смесь затем переносят назад в миксер Heidolph при приблизительно комнатной температуре и перемешивают, пока температура состава не станет ниже приблизительно 28°С. Крышку контейнера затем помещают на сосуд и хранят при комнатной температуре.
[000308] Хотя процедура выше описывает получение крема имиквимода при помощи изостеариновой кислоты в качестве жирной кислоты, считается, что эту процедуру можно выполнить для получения кремов имиквимода на основе других жирных кислот, как такие, описанные в таблице 11 выше.
[000309] Составы с низкой дозировкой по данному примеру 21 считаются стабильными и соответствующими требованиям для коммерчески доступного крема Aldara(r) (имиквимод) 5%. Более предпочтительно составы с низкой дозой данного примера 21, особенно касательно таких составов с низкой дозировкой, где носитель содержит изостеариновую кислоту в качестве жирной кислоты, как полагают, обладают следующим:
(1) Устойчивость. Составы имиквимода по настоящему изобретению, измеряемые на HPLC при 25°C/60%RH, 30°C/65%RH и 40°C/75%RH в течение одного, двух, трех и шести месяцев, продемонстрировали устойчивость, сравнимую с кремом имиквимода Aldara(r) 5%;
(2) Продукты разложения. Не обнаружено никаких продуктов разложения в составах по настоящему изобретению, при его действительных рекомендуемых температурах хранения приблизительно 4-25°С. Кроме того, не обнаружено продуктов разложения при любых температурах или моментах времени, упомянутых под "устойчивостью" выше, при анализе при приблизительно 318 нм.
(3) Однородность. Количество имиквимода, которое выделено из составов при любых из вышеуказанных температур и моментов времени, составляет от приблизительно 90 до приблизительно 110% вес/вес, таким образом демонстрируя хорошую однородность;
(4) Содержание бензилового спирта. Составы по настоящему изобретению также находятся в рамках требований к 5% крему Aldara(r) (имиквимод), т.е. от 1,0% вес/вес до 2,1% вес/вес, при любых их вышеуказанных температур и моментов времени касательно содержания бензилового спирта.
(1)
(5) Микроскопическая устойчивость. Нет изменения в размере частиц, и кристаллы не обнаружили в составах по настоящему изобретению, если их хранили при 25°C/60%RH и анализировали в течение периода шесть месяцев;
(6) Макроскопическая устойчивость. Не обнаружено явных физических изменений в составах по настоящему изобретению, когда их хранят при 25°C/60%RH и анализируют в течение периода шесть месяцев;
(7) Вязкость. Составы по настоящему изобретению находятся в диапазоне требований для 5% крема Aldara(r) (имиквимод), т.е. от 2000 сПз и 35000 сПз, когда их хранят при 25°C/60%RH и анализируют в течение периода шесть месяцев; устойчивость рН. Составы по настоящему изобретению находятся в диапазоне требований для 5% крема Aldara(r) (имиквимод), т.е. от рН 4,0 до рН 5,5), если их хранят при 25°C/60°%RH и анализируют в течение периода шесть месяцев;
(8) Тест эффективности консерванта ("PET"). Составы по настоящему изобретению демонстрируют достаточные снижения в определении колониеобразующих единиц для каждого из организмов, с которыми инокулируют составы, т.е. S. aureus, Е. coli, Ps. aeruginosa, С. albicans и A. niger, при 2-8°С и 40°С в течение тестового периода 28 дней и отвечают требованиям, установленным как в USP, так и ЕР;
(9) Высвобождение имиквимода in vitro. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) высвобождает статистически значимые (р <0,05) более высокие количества имиквимода в течение 3 часового периода времени по сравнению с составами с более низкими дозировками по настоящему изобретению через синтетическую мембрану, например, микропористую полиэтиленовую пленку ЗМ №9711 СоТгап(tm). Нет статистической разницы (р <0,05) в общем кумулятивном количестве имиквимода, которое высвобождается из любого 3,75% вес/вес состава имиквимода. Нет статистической разницы (р <0,05) в общем кумулятивном количестве имиквимода, которое высвобождается из любого из 2,5% вес/вес состава имиквимода. 5% крем Aldara(r) (имиквимод) также статистически значимо (р <0,05) высвобождает имиквимод при большей скорости в течение 3 часового периода времени по сравнению с составами с более низкими дозировками по настоящему изобретению через синтетическую мембрану, например, микропористую полиэтиленовую пленку ЗМ №9711 СоТгап1М. Нет статистической разницы (р <0,05) между скоростями высвобождения имиквимода для любого 3,75% вес/вес состава имиквимода. Нет статистической разницы (р <0,05) между скоростями высвобождения имиквимода для любого 2,5% вес/вес состава имиквимода. Таким образом, чем больше количество имиквимода в составе, тем быстрее и больше общее количество имиквимода высвобождается из такого состава, что количество и скорость высвобождения имиквимода зависимы от концентрации, и что скорости и
(1)
количества высвобождения имиквимода из составов по настоящему изобретению являются линейными и пропорциональными от дозы для 5% крема имиквимода Aldara(r); (10) Проникание через кожу имиквимода in vitro (исследование в диффузионной ячейке Франца). Относительно статистического анализа, нет статистической разницы между составами с низкой дозировкой по настоящему изобретению и 5% кремом Aldara(r) (имиквимод) относительно количества имиквимода, выделенного из объединенных приемной жидкости, эпидермиса и дермы. Тем не менее, существует статистически значимая (р <0,05) пропорциональная дозе разница между количеством имиквимода, выделенным из каждой матрицы, относительно концентрации имиквимода в составах с низкой концентрацией дозы по настоящему изобретению и 5% кремом Aldara(r) (имиквимод) как для невсосавшейся дозы, так и рогового слоя. Таким образом, существует линейное высвобождение дозы между количеством имиквимода, которое наносится и выделяется в каждой матрице, т.е. приемной жидкости, невсосавшейся дозе, роговом слое, эпидермисе и дерме.
[000310] Статистический анализ ANOVA при 95% уровне достоверности применяют для анализа выработанных данных устойчивости, включая данные, выработанные для экспериментов проникания через мембрану и кожу.
[000311] Также считают, что составы по настоящему изобретению, включая составы, определенные в данном примере 21, имеют значения гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от приблизительно 12 до 15 и более предпочтительно от приблизительно 12,4 до приблизительно 13,4.
Приложение I
А. Процентное соотношение имиквимода, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
5 Требование к содержанию имиквимода: 90-110% по LC
Albion 2,5%
Albion 2,5%
Nova 2,5%
Nova 2,5%
Albion 3,75%
Albion 3,75%
Nova 3,75%
Nova 3,75%
Составы
(15 мл)
(7,5 мл)
(15 мл)
(7,5 мл)
(15 мл)
(7,5 мл)
(15 мл)
(7,5 мл)
t = 0 часов
99,80 ± 0,26
99,39 ±0,97
99,36 ±0,99
98,68 ±0,14
97,81 ±0,61
97,96 ± 0,53
98,62 ± 0,56
100,60 ± 1,80
25°С
100,09 ± 0,95
100,70 ± 1,91
100,60 ± 1,26
99,71 ±0,63
99,08 ± 0,96
99,34 ± 0,42
99,51 ±0,54
97,61 ± 1,92
t = 1 месяц
40°С
101,75 ±2,22
100,67 ± 0,53
100,20 ± 1,53
100,79 ± 1,46
98,72 ± 0,79
101,78 ±2,96
09,98 ± 0,27
99,78 ± 0,87
25°С
100,92 ± 1,68
100,86 ±4,61
102,73 ± 1,33
102,44 ± 1,03
103,15 ±0,77
103,51 ± 1,84
102,10 ±0,85
104,38 ±0,30
t = 2 месяца
40°С
100,85 ± 0,60
103,47 ± 2,79
104,52 ± 1,17
103,70 ± 1,45
102,87 ±0,96
102,26 ±0,53
103,83 ±0,19
104,70 ± 0,41
25°С
тестировали
тестировали
тестировали
тестировали
102,12 ±0,53
102,53 ±0,72
тестировали
тестировали
t = 3 месяца*
40°С
тестировали
тестировали
тестировали
тестировали
103,21 ±0,64
102,87 ±0,58
тестировали
тестировали
25°С
101,85 ±0,38
101,31 ± 1,95
102,76 ± 0,34
102,23 ± 0,35
102,06 ± 0,27
102,25 ±0,92
101,07 ±0,25
102,28 ± 0,36
t = 3 месяца
40°С
100,52 ± 1,47
102,83 ± 0,28
104,70 ± 2,70
103,64 ± 1,37
103,28 ±0,42
103,06 ±0,73
102,65 ± 1,11
103,63 ± 2,00
25°С
101,85 ±0,98
100,75 ± 0,40
тестировали
тестировали
99,03 ± 0,46
101,02 ±0,13
тестировали
тестировали
t = 6 месяцев
40°С
101,72 ±0,80
102,58 ± 0,20
тестировали
тестировали
99,31 ±0,77
101,03 ± 1,01
тестировали
тестировали
Не требовалось
Не требовалось
дополнительного
дополнительного
t = 9 месяцев
25°С
101,27 ±0,60
102,94 ± 1,81
тестирования
102,49 ± 1,72
101,31 ±2,00
тестирования
В. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к бензиловому спирту: 1,0-2,1% вес/вес
к" о
Ь-'
Ь-'
Ь-' 'Л ОС
Составы
Albion 2,5% (15 мл)
Albion 2,5% (7,5 мл)
Nova 2,5% (15 мл)
Nova 2,5% (7,5 мл)
Albion 3,75% (15 мл)
Albion 3,75% (7,5 мл)
Nova 3,75% (15 мл)
Nova 3,75% (7,5 мл)
t = 0 часов
2,01 ±0,02
2,00 ± 0,03
1,98 ±0,01
1,96 ±0,05
2,09 ±0,14
2,00 ± 0,02
2,05 ±0,03
2,07 ± 0,03
t = 1 месяц
25°С
2,00 ± 0,06
2,05 ± 0,06
2,01 ±0,03
1,97 ±0,06
2,02 ± 0,04
2,03 ± 0,06
2,02 ± 0,06
1,94 ±0,01
40°С
1,87 ±0,04
1,87 ±0,04
1,84 ±0,02
1,94 ±0,27
1,88 ±0,05
1,92 ±0,11
1,96 ±0,18
1,91 ±0,04
t = 2 месяца
25°С
1,86 ±0,05
1,87 ±0,11
1,92 ±0,01
1,87 ±0,04
1,89 ±0,04
1,85 ±0,10
1,92 ±0,04
1,96 ±0,03
40°С
1,65 ±0,03
1,68 ±0,05
1,71 ±0,02
1,72 ±0,01
1,77 ±0,03
1,71 ±0,05
1,77 ±0,03
1,77 ±0,03
1 = 3 месяца*
25°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
1,87 ±0,03
1,87 ±0,03
Не тестировали
Не тестировали
40°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
1,71 ±0,06
1,76 ±0,05
Не тестировали
Не тестировали
1=3 месяца
25°С
1,89 ±0,02
1,90 ±0,03
1,92 ±0,02
1,90 ±0,04
1,91 ±0,05
1,87 ±0,02
1,96 ±0,04
1,97 ±0,03
40°С
1,61 ±0,03
1,64 ±0,01
1,66 ±0,03
1,68 ±0,03
1,79 ±0,02
1,77 ±0,02
1,78 ±0,01
1,80 ±0,05
t = 6 месяцев
25°С
1,86 ±0,02
1,87 ±0,03
Не тестировали
Не тестировали
1,91 ±0,01
1,94 ±0,03
Не тестировали
Не тестировали
40°С
1,43 ±0,02
1,40 ±0,03
Не тестировали
Не тестировали
1,61 ±0,03
1,61 ±0,01
Не тестировали
Не тестировали
t = 9 месяцев
25°С
1,70 ±0,01
1,63 ±0,07
Не требовалось дополнительного тестирования
1,84 ±0,03
1,81 ±0,03
Не требовалось дополнительного тестирования
С. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к метилпарабену: 0,18-0,22% вес/вес
Составы
Albion 2,5% (15 мл)
Albion 2,5% (7,5 мл)
Nova 2,5% (15 мл)
Nova 2,5% (7,5 мл)
Albion 3,75% (15 мл)
Albion 3,75% (7,5 мл)
Nova 3,75% (15 мл)
Nova 3,75% (7,5 мл)
t = 0 часов
0,194 ±0,000
0,194 ±0,000
0,193 ±0,000
0,192 ±0,001
0,199 ±0,007
0,191 ±0,000
0,193 ±0,000
0,196 ±0,002
t = 1 месяц
25°С
0,205 ± 0,001
0,205 ± 0,005
0,204 ± 0,002
0,204 ±0,001
0,202 ± 0,002
0,204 ± 0,003
0,204 ± 0,002
0,197 ±0,003
40°С
0,206 ± 0,005
0,203 ± 0,004
0,201 ±0,003
0,213 ±0,021
0,202 ± 0,002
0,206 ± 0,005
0,208 ±0,014
0,199 ±0,003
t = 2 месяца
25°С
0,201 ±0,002
0,191 ±0,009
0,201 ±0,003
0,201 ±0,004
0,200 ± 0,002
0,200 ±0,001
0,197 ±0,002
0,205 ± 0,002
40°С
0,199 ±0,003
0,202 ± 0,003
0,202 ± 0,002
0,201 ±0,001
0,199 ±0,002
0,197 ±0,003
0,200 ± 0,000
0,199 0,002
t = 3 месяца*
25°С
тестировали
тестировали
тестировали
тестировали
0,198 ±0,003
0,193 ±0,005
тестировали
Не тестировали
40°С
тестировали
тестировали
тестировали
тестировали
0,194 ±0,005
0,201 ±0,009
тестировали
Не тестировали
t = 3 месяца
25°С
0,197 ±0,001
0,197 ±0,004
0,197 ±0,001
0,194 ±0,001
0,197 ±0,001
0,198 ±0,001
0,194 ±0,000
0,195 ±0,000
40°С
0,194 ±0,003
0,197 ±0,001
0,193 ±0,000
0,194 ±0,004
0,199 ±0,002
0,198 ±0,001
0,195 ±0,002
0,198 ±0,004
t = 6 месяцев
25°С
0,208 ± 0,003
0,209 ± 0,002
тестировали
тестировали
0,205 ± 0,002
0,205 ±0,001
тестировали
Не тестировали
40°С
0,205 ± 0,003
0,206 ± 0,002
тестировали
тестировали
0,206 ± 0,002
0,206 ±0,001
тестировали
Не тестировали
t = 9 месяцев
25°С
0,203 ± 0,001
0,196 ±0,006
Не требовалось дополнительного тестирования
0,206 ± 0,004
0,206 ± 0,003
Не требовалось дополнительного тестирования
* Образцы отбирали на одну неделю раньше от момента времени 3 месяцев согласно инструкции Graceway.
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к пропилпарабену: 0,018-0,022% вес/вес
Составы
Albion 2,5% (15 мл)
Albion 2,5% (7,5 мл)
Nova 2,5% (15 мл)
Nova 2,5% (7,6 мл)
Albion 3,75% (15 мл)
Albion 3,75% (7,5 мл)
Nova 3,75% (15 мл)
Nova 3,75% (7,5 мл)
t = 0 4.
0,0183 ±0,000
0,0185 ±0,000
0,0186 ±0,000
0,0182 ±0,000
0,0190 ±0,001
0,0181 ±0,001
0,0183 ±0,000
0,0184 ±0,000
t= 1
месяц
25°С
0,0194 ±0,001
0,0201 ±0,001
0,0196 ±0,001
0,0186 ±0,000
0,0183 ±0,000
0,0188 ±0,001
0,0194 ±0,001
0,0189 ±0,000
40°С
0,0198 ±0,001
0,0190 ± 0,000
0,0184 ±0,000
0,0203 ± 0,002
0,0193 ±0,000
0,0197 ±0,001
0,0188 ±0,001
0,0190 ±0,001
t = 2 месяца
25°С
0,0199 ±0,001
0,0203 ± 0,000
0,0200 ± 0,000
0,0198 ±0,001
0,0193 ±0,000
0,0196 ±0,001
0,0195 ±0,000
0,0200 ± 0,002
40°С
0,0200 ± 0,000
0,0199 ±0,001
0,0202 ± 0,000
0,0198 ±0,001
0,0196 ±0,001
0,0187 ±0,001
0,0200 ± 0,000
0,0190 ±0,001
t = 3 месяца*
25°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
0,0193 ±0,001
0,0200 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
40°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
0,0201 ±0,001
0,0195 ±0,000
Не тестировали
Не тестировали
t = 3 месяца
25°С
0,0207 ±0,001
0,0200 ± 0,000
0,0204 ±0,001
0,0202 ± 0,000
0,0201 ±0,000
0,0201 ±0,000
0,0207 ± 0,001
0,0212 ±0,001
40°С
0,0207 ± 0,000
0,0212 ±0,001
0,0206 ± 0,000
0,02101 ± 0,000
0,0205 ±0,001
0,0204 ± 0,000
0,0199 ±0,001
0,0205 ± 0,001
t = 6
месяцев
25°С
0,0197 ±0,001
0,0198 ± 0,000
Не тестировали
Не тестировали
0,0197 ±0,002
0,0184 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
40°С
0,0195 ±0,001
0,0205 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
0,0201 ±0,001
0,0188 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
t = 9 месяцев
25°С
0,0203 ± 0,001
0,0194 ±0,001
Не требовалось дополнительного тестирования
0,0202 ± 0,000
0,0201 ±0,000
Не требовалось дополнительного тестирования
Е. рН каждого состава при хранении в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требования к рН: 4,0-5,5
ы о
Ь-'
ы о
Ь-'
Ь-' 'Л ОС
Составы
t = 0 часов
t = 1 месяц
t = 2 месяца
t = 3 месяца
t = 6 месяцев
t = 9 месяцев
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
Albion 2,5% (15 мл)
5,001
4,824
4,811
4,8
4,721
4,911
4,784
4,773
4,719
4,769
Albion 2,5% (7,5 мл)
4,967
4,869
4,809
4,828
4,676
4,873
4,59
4,878
4,713
4,795
Nova 2,5% (15 мл)
5,009
4,889
4,73
4,844
4,686
4,737
4,795
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Nova 2,5% (7,5 мл)
5,017
4,834
4,758
4,818
4,68
4,693
4,838
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Albion 3,75% (15 мл)
5,092
5,025
5,024
5,032
4,947
5,137
5,04
5,028
5,008
4,655
Albion 3,75% (7,5 мл)
5,024
5,022
5,031
5,041
4,91
5,169
5,048
5,005
5,012
4,772
Nova 3,75% (15 мл)
5,087
5,037
4,996
5,042
5,001
5,113
5,032
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Nova 3,75% (7,5 мл)
5,012
5,002
5,033
4,931
4,875
5,157
5,037
Нет данных
Нет данных
Нет данных
О Н
in ы о
F. Результаты измерений вязкости составов, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к вязкости: 2000-35000 сПз по Bohlin
Составы
t = 0 часов
t = 1 месяц
t = 2 месяца
t = 3 месяца
t = 6 месяцев
t = 9 месяцев
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
Albion 2,5% (15 мл)
11517,5
9712
7050
9478
4218
7512
3719,5
7399,7
2394,5
5096,5
Albion 2,5% (7,5 мл)
11657
10344
6386,5
7489
4121
6590,5
3363
6502
2404,5
4243
Nova 2,5% (15 мл)
10653,5
12802,5
7345
7924
4726
6681,5
3727
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Nova 2,5% (7,5 мл)
10668
11685
7853,5
8296,5
4819,5
7302,5
3849,5
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Albion 3,75% (15 мл)
11632,5
13673,5
8950
10903,5
5848
9448,7
5207,5
8268
2703
6489
Albion 3,75% (7,5 мл)
12384,5
13562,5
8393
9285,5
5870
10038
5790
8709,5
2877,5
6108
Nova 3,75% (15 мл)
12658
14657
9510,5
10222
5452
10165,5
4767
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Nova 3,75% (7,5 мл)
12689
13156
9510,5
10450,5
5482
9380,5
4933,5
Нет данных
Нет данных
Нет данных
Поскольку объем крема хранили до момента заполнения (~2 месяца), вязкость крема, которым заполняли насос, была более низкой.
G. Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в каждом составе, который хранили в течение периода 9 месяцев при
25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к 4-гидроксиимиквимоду: не более 0,3% вес/вес
Составы
Albion 2,5% (15 мл)
Albion 2,5% (7,5 мл)
Nova 2,5% (15 мл)
Nova 2,5% (7,5 мл)
Albion 3,75% (15 мл)
Albion 3,75% (7,5 мл)
Nova 3,75% (15 мл)
Nova 3,75% (7,5 мл)
1 = 0 часов
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = l месяц
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 2 месяца
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 3 месяца*
25°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
40°С
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
t = 3 месяца
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 6 месяцев
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
t = 9 месяцев
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не требовалось дополнительного тестирования
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не требовалось дополнительного тестирования
G. Количество п-оксида в составах, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH Требование: прогон и регистрация
3 О к" о
Ь-'
О Ь-'
Ь-' 'Л
с(c)
Составы
Albion 2,5% (15 мл)
Albion 2,5% (7,5 мл)
Nova 2,5% (15 мл)
Nova 2,5% (7,5 мл)
Albion 3,75% (15 мл)
Albion 3,75% (7,5 мл)
Nova 3,75% (15 мл)
Nova 3,75% (7,5 мл)
t = 0 часов
t=l месяц 25°С
40°С
t = 2 месяца
25°С
40°С
t = 3 месяца*
25°С
40°С
Не тестировали
t = 3 месяца
25°С
40°С
t = 6 месяцев
25°С
40°С
t = 9 месяцев
25°С
Не выявлено
Не выявлено
Не требовалось дополнительного тестирования
Не выявлено
Не выявлено
Не требовалось дополнительного тестирования
О 4-
Приложение II (r)
[000313] Исследование устойчивости GW 906-01 ы
А. Процентное соотношение имиквимода, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение чо
5 периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH *
Требование по содержанию имиквимода: 90-110% по LC
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 часов
103,19 ±0,14
101,94 ±0,10
101,64 ±0,74
102,05 ± 0,66
t = 1 месяц
25°С
101,36 ± 1,30
98,27 ± 0,86
98,37 ±0,85
100,74 ± 0,33
40°С
95,35 ±0,34
98,21 ±0,79
96,61 ±0,38
95,11±0,42
t ~ 2 месяца
25°С
99,79 ± 0,36
99,21 ±0,49
99,38 ± 1,15
99,84 ± 1,15
40°С
99,66 ± 0,08
98,76 ± 0,46
99,71 ±0,55
100,66 ± 0,45
t = 3 месяца
25°С
101,33 ±0,91
101,87 ±0,68
101,92 ± 1,30
102,24 ±0,93
40°С
101,51 ±0,16
101,86 ±0,56
102,04 ± 0,79
102,54 ± 1,02
t = 6 месяцев
25°С
102,87 ±0,51
102,09 ± 0,60
Не тестировали
40°С
102,69 ± 0,36
101,83 ±0,59
t = 9 месяцев
25°С
105,59 ±0,98
105,57 ±0,23
о н
in ы о
Ь-' Ь-'
JON
С. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, который хранили в течение периода 9
месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к бензиловому спирту: 1,0-2,1% вес/вес
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 4.
1,97 ±0,01
1,95 ±0,02
1,94 ±0,03
1,94 ± 0,02
t = 1 месяц
25°С
1,85 ±0,04
1,79 ±0,03
1,84 ± 0,02
1,85 ±0,04
40°С
1,69 ±0,05
1,73 ±0,05
1,71±0,05
1,71 ±0,05
t = 2 месяца
25°С
1,74 ±0,01
1,73 ±0,01
1,73 ± 0,02
1,73 ±0,01
40°С
1,56 ±0,02
1,54 ±0,01
1,58 ±0,01
1,57 ±0,01
t = 3 месяца
25°С
1,80 ± 0,02
1,80 ±0,03
1,80 ±0,05
1,82 ±0,01
40°С
1,58 ±0,02
1,56 ±0,01
1,58 ±0,02
1,57 ±0,01
t = 6 месяцев
25°С
1,83 ±0,02
1,82 ± 0,00
Не тестировали
40°С
1,45 ± 0,02
1,42 ± 0,05
t = 9 месяцев
25°С
1,73 ± 0,00
1,73 ± 0,04
D. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение
периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к метилпарабену: 0,18-0,22% вес/вес
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 часов
0,204 ± 0,003
0,202 ± 0,000
0,201 ±0,001
0,202 ± 0,002
t= 1 месяц
25°С
0,203 ± 0,004
0,200 ±0,003
0,199 ±0,001
0,202 ± 0,002
40°С
0,193 ±0,004
0,198 ±0,003
0,196 ±0,001
0,193 ±0,001
t = 2 месяца
25°С
0,200 ±0,001
0,199 ±0,002
0,199 ±0,002
0,198 ±0,002
40°С
0,202 ± 0,000
0,202 ± 0,002
0,201 ±0,000
0,201 ±0,001
t = 3 месяца
25°С
0,207 ± 0,002
0,207 ± 0,002
0,207 ± 0,005
0,206 ± 0,002
40°С
0,206 ± 0,000
0,206 ±0,001
0,206 ±0,001
0,205 ± 0,002
t = 6 месяцев
25°С
0,209 ± 0,002
0,207 ±0,001
Не тестировали
40°С
0,207 ±0,001
0,205 ±0,001
t =9 месяцев
25°С
0,207 ±0,001
0,207 ±0,003
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, в случаях, когда составы хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к пропилпарабену: 0,018-0,022% вес/вес
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 часов
0,0202 ±0,001
0,0197 ±0,000
0,201 ±0,001
0,0198 ±0,000
t = 1 месяц
25°С
0,0195 ±0,001
0,0190 ±0,001
0,0187 ±0,001
0,0190 ±0,001
40°С
0,0180 ±0,001
0,0188 ±0,000
0,0180 ±0,000
0,0181 ±0,001
t = 2 месяца
25°С
0,0196 ±0,001
0,0191 ±0,001
0,0190 ±0,001
0,0197 ±0,000
40°С
0,0194 ±0,001
0,0193 ± 0,000
0,0190 ±0,000
0,0194 ±0,001
t = 3 месяца
25°С
0,0197 ±0,001
0,0211 ±0,001
0,0197 ±0,001
0,0205 ± 0,000
40°С
0,0203 ±0,001
0,0201 ±0,001
0,0204 ± 0,000
0,0203 ±0,001
t = 6 месяцев
25°С
0,0203 ±0,001
0,0186 ±0,000
Не тестировали
Не тестировали
40°С
0,0195 ±0,000
0,0192 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
t =9 месяцев
25°С
0,0204 ± 0,000
0,0206 ±0,001
Не тестировали
Не тестировали
Е. рН каждого состава при хранении в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требования к рН: 4,0-5,5
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 часов
5,078
5,078
5,104
5,077
t = 1 месяц
25°С
5,012
5,014
5,029
5,004
40°С
4,958
4,955
4,958
4,98
t ~ 2 месяца
25°С
5,015
5,038
4,98
5,097
40°С
4,995
5,008
5,006
5,007
t ~ 3 месяца
25°С
4,998
4,9353
4,954
5,043
40°С
4,841
4,805
4,942
4,864
t = 6 месяцев
25°С
5,012
4,997
Не тестировали
40°С
4,958
4,944
t =9 месяцев
25°С
5,017
4,993
F. Результаты измерений вязкости составов, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и
40°С/75% RH Требование к вязкости: 2000-35000 сПз по Bohlin
Состав
t = 0
t=l месяц
t=2 месяца
t=3 месяца
t=6 месяцев
t = 9 месяцев
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
40°С
25°С
Albion 5% (15 мл)
8616,5
9896
8586
7924
4959
8194
3991,5
7507,5
3559
5842,5
Albion 5% (7,5 мл)
9246,5
10804,5
8784
8019,5
5115,5
8304,5
4640,5
8105
3562,5
6436,5
Nova 5% (15 мл)
9299,5
11259,5
8265,5
7700,5
5161
8544,5
3814,5
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
Nova 5% (7,5 мл)
8900
10571,5
8228,5
7751,5
4675
8410,5
4226,5
Не тестировали
Не тестировали
Не тестировали
G. Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в каждом составе, который хранили в течение периода 9 месяцев при
25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к 4-гидроксиимиквимоду: не более 0,3% вес/вес
Процентное соотношение (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в составе
Момент времени и температура хранения
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
Эталонный образец 5%
t = 0 часов
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t= 1
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
месяц
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 2
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
месяца
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 3
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
месяца
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 6
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
месяцев
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
t = 9 месяцев
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не тестировали
Не тестировали
Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
Н. Количество п-оксида в составах, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH Требование: прогон и регистрация
Момент времени и температура хранения
Выявление п-оксида в составе
Albion 5% (15 мл)
Albion 5% (7,5 мл)
Nova 5% (15 мл)
Nova 5% (7,5 мл)
t = 0 часов
Не тестировали
t = 1 месяц
25°С 40°С
t = 2 месяца
25°С 40°С
t ~ 3 месяца
25°С 40°С
t = 6 месяцев
25°С 40°С
t =9 месяцев
25°С
Не выявлено
Не выявлено
Не тестировали
Не тестировали
А. Процентное соотношение имиквимода, выделенного из каждого состава, по сравнению с теоретическим значением при
хранении в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к содержанию имиквимода: 90-110% по LC
при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к бензиловому спирту: 1,0-2,1% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава
Albion 2,5%
Albion 3,75%
Albion 5%
Эталон 2,5%
Эталон 3,75%
Эталон 5%
t = 0 часов
1,83 ±0,02
1,88 ±0,03
1,78 ±0,01
1,79 ± 0,03
1,89 ±0,03
1,75 ±0,03
t = 1 месяц
25°С
1,78 ±0,03
1,75 ± 0,06
1,82 ±0,01
40°С
1,77 ± 0,02
1,74 ±0,01
1,69 ±0,01
40°С (ЗМ)
1,76 ± 0,02
1,85 ±0,00
1,72 ±0,01
t = 2 месяца
25°С
1,83 ±0,05
1,92 ± 0,04
1,79 ±0,03
40°С
1,63 ± 0,04
1,76 ± 0,03
1,68 ± 0,06
t = 3 месяца
25°С
1,75 ±0,01
1,82 ±0,01
1,74 ±0,01
40°С
1,55 ±0,02
1,66 ± 0,04
1,53 ±0,88
t - 6 месяцев
25°С
1,69 ±0,05
1,76 ± 0,02
1,66 ± 0,02
40°С
1,33 ±0,00
1,47 ± 0,02
1,38 ±0,02
t = 9 месяцев
25°С
1,65±0,01
1,74±0,02
1,65 ±0,03
25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к метилпарабену: 0,18-0,22% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава
Albion 2,5%
Albion 3,75%
Albion 5%
Эталон 2,5%
Эталон 3,75%
Эталон 5%
t = 0 часов
0,201 ±0,002
0,200 ± 0,002
0,201 ± 0,000
0,200± 0,000
0,201 ± 0,002
0,202 ± 0,003
t = 1 месяц
25°С
0,195 ±0,002
0,192 ±0,001
0,191 ±0,004
40°С
0,203 ± 0,002
0,188 ±0,002
0,203 ±0,001
40°С (ЗМ)
0,202 ±0,001
0,200 ±0,001
0,201 ±0,002
t = 2 месяца
25°С
0,205 ± 0,002
0,205 ± 0,003
0,208 ± 0,002
40°С
0,204 ± 0,002
0,204 ±0,001
0,205 ± 0,003
t = 3 месяца
25°С
0,204 ± 0,002
0,200 ±0,001
0,202 ±0,001
40°С
0,200 ±0,001
0,201 ±0,004
0,197 ±0,005
t = 6 месяцев
25°С
0,207 ± 0,005
0,202 ± 0,005
0,205 ± 0,002
40°С
0,204 ± 0,002
0,205 ± 0,001
0,203 ± 0,002
t = 9 месяцев
25°С
0,211±0,001
0,207±0,001
0,21 ±0,001
при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к пропилпарабену: 0,018-0,022% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Количество (вес. %) пропилпарабена, выделенного из каждого состава
Albion 2,5%
Albion 3,75%
Albion 5%
Эталон 2,5%
Эталон 3,75%
Эталон 5%
t = 0 часов
0,0190 ±0,001
0,0185 ±0,000
0,0191 ±0,001
0,0187 ±0,000
0,0193 ± 0,000
0,0189 ±0,000
t = 1 месяц
25°С
0,0199 ±0,001
0,0179 ±0,000
0,0202 ± 0,000
40°С
0,0201 ±0,000
0,0210 ±0,001
0,0208 ±0,001
40°С (ЗМ)
0,0194 ±0,000
0,0200 ± 0,000
0,0198 ±0,001
t = 2 месяца
25°С
0,0196 ±0,001
0,0202 ± 0,002
0,0202 ± 0,002
40°С
0,0189 ±0,001
0,0216 ±0,001
0,0183 ±0,000
t = 3 месяца
25°С
0,0224 ±0,001
0,0209 ± 0,000
0,0200 ± 0,002
40°С
0,0213 ±0,000
0,0202 ± 0,000
0,0192 ±0,002
t = 6 месяцев
25°С
0,0194 ±0,001
0,0183 ±0,002
0,0188 ±0,001
40 °С
0,0194 ±0,000
0,0191 ±0,000
0,0193 ± 0,000
t = 9 месяцев
25°С
0,0191 ±0,000
0,0197 ±0,000
0,0192 ±0,000
Е. рН каждого состава при хранении в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требования к рН: 4,0-5,5
F. Результаты измерений вязкости составов, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и
40°С/75% RH Требование к вязкости: 2000-35000 сПз по Bohlin
Момент времени
Температура хранения
Вязкость по Bohlin (сПз) (на основе способа ЗМ)
Albion 2,5%
Albion 3,75%
Albion 5%
Эталон 2,5%
Эталон 3,75%
Эталон 5%
t = 0 часов
7955,5
9816
8521
9038
11195
9629
t = 1 месяц
25°С
8897,5
10412
8803
40°С
8142,5
10746
8472,5
t = 2 месяца
25°С
9132,5
10339
8570
40°С
4700,5
6626,5
5498,5
t = 3 месяца
25°С
8241
8330,5
7430
40°С
3513,5
5397,5
4323
t = 6 месяцев
25°С
5440
7349
6580,5
40°С
2588
2993,5
3134
t = 9 месяцев
25°С
3093
3622,5
4485
G. Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в каждом составе, который хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к 4-гидроксиимиквимоду: не более 0,3% вес/вес
Н. Количество п-оксида в составах, которые хранили в течение периода 9 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование: прогон и регистрация
Момент времени
Температура хранения
Albion 2,5%
Albion 3,75%
Albion 5%
t = 0 часов
Не тестировали
t = 1 месяц
25°С
40°С
t = 2 месяца
25°С
40°С
t = 3 месяца*
25°С
40°С
t = 6
месяцев
25°С
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
40°С
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
t = 9 месяцев
25°С
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
А. Процентное соотношение имиквимода, выделенного из каждого состава, по сравнению с теоретическим значением при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к содержанию имиквимода: 90-110% по LC
Момент времени
Температура хранения
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г
Эталон 3,75%*
t = 0 часов
101,23 ±0,57
102,00 ± 1,03
102,16 ± 1,64
t = 1 месяц
25°С
102,85 ± 0,36
102,64 ± 0,73
102,72 ±0,38
40°С
102,05 ± 0,20
100,83 ± 1,36
103,33 ±0,27
t = 2 месяца
25°С
101,73 ± 1,08
100,03 ± 0,50
101,00 ±0,56
40°С
100,89 ± 0,20
100,41 ±0,41
101,94 ±0,39
t = 3 месяца
25°С
100,80 ± 0,90
100,21 ±0,55
102,34 ± 1,17
40°С
103,02 ± 1,46
102,75 ± 1,26
103,69 ± 1,28
t = 6 месяцев
25°С
100,49 ±0,82
101,31 ±0,97
101,64 ± 1,12
40°С
102,33 ± 0,20
102,38 ±0,97
102,06 ± 1,06
при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к бензиловому спирту: 1,0-2,1% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г
Эталон 3,75%*
t = 0 часов
1,85 ±0,03
1,89 ±0,03
1,85 ±0,01
t = 1 месяц
25°С
1,89 ±0,03
1,88 ±0,04
1,91 ±0,03
40°С
1,78 ± 0,02
1,81 ±0,02
1,86 ± 0,02
t = 2 месяца
25°С
1,81 ±0,05
1,82 ± 0,04
1,82 ± 0,02
40°С
1,70 ± 0,04
1,69 ±0,01
1,71 ±0,01
t = 3 месяца
25°С
1,80 ± 0,02
1,80 ± 0,07
1,77 ± 0,20
40°С
1,57 ±0,05
1,62 ± 0,05
1,65 ±0,01
t = 6 месяцев
25°С
1,66 ± 0,07
1,69 ± 0,02
1,74 ± 0,03
40°С
1,37 ±0,04
1,41 ±0,02
1,55 ±0,03
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к метилпарабену: 0,18-0,22% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Эталон 3,75%*
t = 0 часов
0,201 ±0,000
0,203 ± 0,002
0,205 ± 0,003
t = 1 месяц
25°С
0,207 ± 0,003
0,204 ±0,001
0,207 ± 0,001
40°С
0,203 ± 0,002
0,201 ±0,003
0,207 ± 0,001
t = 2 месяца
25°С
0,202 ± 0,008
0,203 ± 0,004
0,202 ± 0,002
40°С
0,206 ± 0,005
0,202 ±0,001
0,205 ± 0,001
t - 3 месяца
25°С
0,208 ± 0,003
0,208 ± 0,007
0,205 ± 0,005
40°С
0,203 ± 0,005
0,205 ± 0,005
0,208 ± 0,004
t = 6 месяцев
25°С
0,199 ±0,006
0,203 ± 0,004
0,204 ± 0,003
40°С
0,201 ±0,003
0,198 ±0,005
0,207 ± 0,003
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к пропилпарабену: 0,018-0,022% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Эталон 3,75%*
t = 0 часов
0,0189 ±0,001
0,0196 ±0,000
0,0214 ±0,002
t = 1 месяц
25°С
0,0200 ±0,001
0,0193 ±0,000
0,0199 ±0,000
40°С
0,0198 ±0,001
0,0195 ±0,000
0,0198 ±0,000
t = 2 месяца
25°С
0,0202 ±0,001
0,0190 ±0,001
0,0192 ±0,001
40°С
0,0194 ± 0,000
0,0185 ±0,001
0,0194 ±0,001
t = 3 месяца
25°С
0,0209 ± 0,000
0,2060 ±0,001
0,0208 ± 0,000
40°С
0,0205 ± 0,002
0,0208 ±0,001
0,0208 ± 0,000
t = 6 месяцев
25°С
0,0195 ±0,000
0,0197 ±0,001
0,0203 ±0,001
40°С
0,0208 ±0,001
0,0200 ± 0,000
0,0202 ±0,001
Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
Е. рН каждого состава при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требования к рН: 4,0-5,5
F. Результаты измерений вязкости составов, которые хранили в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к вязкости: 2000-35000 сПз по Bohlin
Момент времени
Температура хранения
Вязкость по Bohlin (сПз) (на основе способа ЗМ)
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
t = 0 часов
10786
10027
t = 1 месяц
25 °С
9303
9138
40 °С
7161
6956
t = 2 месяца
25 °С
8268
8340
40 °С
6309
6328
t = 3 месяца
25 °С
7428
6621
40 °С
6249
6613
t = 6 месяцев
25 °С
5450
5310
40 °С
2808
2727
25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование к 4-гидроксиимиквимоду: не более 0,3% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода, выделенного из
каждого состава
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Эталон 3,75%*
t = 0 часов
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 1 месяц
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 2 месяца
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 3 месяца
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
t = 6
месяцев
25°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
40°С
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Не более 0,1 вес. %
Н. Необработанные данные по имиквимоду (экстракции из верхней, средней и нижней части). Процентное соотношение имиквимода, выделенного из каждого состава (верхней, средней и нижней части), по сравнению с теоретическим значением при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к содержанию имиквимода: 90-110% по LC
Момент времени
Температура хранения
Составы (% выделенного по сравнению с теоретическим)
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Эталон 3,75%*
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
t = 0 часов
101,89
100,94
100,86
101,58
101,23
103,17
101,78
100,74
103,95
t = 1 месяц
25°С
102,45
102,95
103,15
102,00
102,49
103,44
102,68
102,37
103,12
40°С
102,14
101,82
102,18
99,37
102,04
101,09
103,10
103,26
13/63
t = 2 месяца
25°С
102,87
100,73
101,57
100,41
99,46
100,21
100,77
101,64
100,59
40°С
100,94
100,67
101,06
99,94
100,65
100,63
101,53
102,30
102,00
t = 3 месяца
25°С
100,57
100,04
101,80
100,16
99,69
100,79
103,31
102,67
101,05
40°С
104,33
101,44
103,28
104,20
101,93
102,12
104,15
104,67
102,25
t = 6 месяцев
25°С
100,60
101,24
99,62
101,65
102,07
100,21
102,24
100,35
102,33
40°С
102,50
102,38
102,10
103,47
101,62
102,04
102,18
103,06
100,94
I. Необработанные данные по бензиловому спирту (экстракция из верхней, средней и нижней части). Количество
(% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава (верхней, средней и нижней части), при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к бензиловому спирту: 1,0-2,1% вес/вес
J. Необработанные данные по метилпарабену (экстракции из верхней, средней и нижней части). Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава (верхней, средней и нижней части), при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
К. Необработанные данные по пропилпарабену (экстракции из верхней, средней и нижней части). Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава (верхней, средней и нижней части), при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH
Требование к пропилпарабену: 0,018-0,022% вес/вес
Момент времени
Температура хранения
Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Эталон 3,75%*
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
t = 0 часов
0,0207
0,0187
0,0184
0,0184
0,0192
0,0200
0,0219
0,0198
0,0195
t = l
месяц
25°С
0,0193
0,0201
0,0205
0,0188
0,0193
0,0196
0,0200
0,0197
0,0202
40°С
0,0191
0,0202
0,0193
0,0193
0,0199
0,0194
0,0196
0,0201
0,0196
t = 2 месяца
25°С
0,0211
0,0200
0,0194
0,0200
0,0192
0,0184
0,0197
0,0187
0,0185
40°С
0,0187
0,0191
0,0197
0,0193
0,0188
0,0195
0,0201
0,0188
0,0193
t = 3 месяца
25°С
0,0208
0,0207
0,0210
0,0195
0,0215
0,0207
0,0211
0,0204
0,0201
40°С
0,0214
0,0189
0,0211
0,0217
0,0201
0,0207
0,0213
0,0209
0,0204
t = 6
месяцев
25°С
0,0193
0,0199
0,0192
0,0204
0,0199
0,0187
0,0208
0,0198
0,0205
40°С
0,0198
0,0217
0,0208
0,0195
0,0203
0,0201
0,0196
0,0212
0,0197
Исследование устойчивости GW 921-01
L. Необработанные данные по n-оксиду (экстракции из верхней, средней и нижней части). Количество (% вес/вес) п-оксида, выделенного из каждого состава (верхней, средней и нижней части), при хранении в течение периода 6 месяцев при 25°С/60% RH и 40°С/75% RH Требование: прогон и регистрация
Момент времени
Температура хранения
Количество (% вес/вес) п-оксида, выделенного из каждого состава
Albion 3,75% при заполнении 7,5 г
Albion 3,75% при заполнении 15 г %
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
Верхняя часть
Средняя часть
Нижняя часть
t = 0 часов
Не тестировали
t - 1 месяц
25°С 40°С
t = 2 месяца
25°С 40°С
t = 3 месяца
25°С 40°С
t = 6 месяцев
25°С
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
40°С
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
Не выявлено
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
[000316] Протокол анализа
Ш образца: насос Albion 30 мл с коконом
Способ теста: USP 32/NF 27 <661> Физико-химические тесты - Пластические материалы
Стандартный эталон: не применяют
Результаты тестов: ниже
Комментарий: образец соответствует требованиям USP 32/NF 27 для
проведенных тестов.
РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТОВ
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ - ПЛАСТИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ
Требования: Для выполнения данного теста необязательно, чтобы нелетучий остаток не превышал 5 мг, как отмечается для экстрагирующей жидкости на основе НгО в отношении пластических материалов.
Тяжелые металлы USP <661>
Цвет в пробирке образца был светлее, чем цвет в пробирке стандарта (менее чем 1 часть на миллион). Требования: какой-либо коричневый цвет, полученный в течение 10 минут в пробирке, содержащей экстракт образца, не превышает таковой в пробирке, содержащей стандартный электролит для свинцевания (1 часть на миллион).
Буферная емкость USP <661>
[000317] Приложение VI
Поршневой ALBION 30 мл (LDPE) с возвратом 7,5 мл (БЕЗВОЗДУШНЫЙ)
(Крем имиквимода 3,75%)
Поршневой ALBION 30 мл (LDPE) с возвратом 1,5 мл БЕЗВОЗДУШНЫЙ
(Имиквимод 3,75%)
РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕСТОВ (Смотри также фиг. 9)
устройство №62
устройство №63
устройство №64
устройство №65
устройство №66
устройство №67
устройство №68
устройство №69
устройство №70
устройство №71
Заправка
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
ПЕРВЫЙ 2-ПЕДЕЛЬПЫЙ ЦИКЛ
День I
235
234
232
233
235
236
235
231
234
236
День 2
237
239
237
237
239
235
239
235
233
238
День 3
238
238
239
238
240
238
240
238
234
241
День 4
239
234
240
236
241
240
241
237
237
239
День 5
240
240
240
235
239
238
241
237
239
242
День 6
237
238
240
236
241
236
238
235
241
240
День 7
239
242
240
231
241
238
236
237
237
239
День 8
238
243
241
243
243
239
242
237
242
243
День 9
239
239
241
239
243
240
239
239
239
244
День 10
237
238
238
240
243
240
240
241
238
244
День 11
235
240
240
240
242
240
239
238
240
240
День 12
238
238
241
243
243
239
242
238
240
243
День 13
236
241
243
242
244
238
241
233
238
242
День 14
238
242
240
241
247
240
241
238
239
242
Перерыв или статический период (второй 2-недельный цикл)
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
доза 1
ТРЕТИЙ 2-ПЕДЕЛЬПЫЙ ЦИКЛ
День 29
234
238
239
228
243
236
236
234
234
239
День 30
243
242
238
242
248
240
242
236
240
244
День 31
243
244
241
242
248
240
242
239
242
242
День 32
241
245
242
242
247
240
242
237
239
244
День 33
241
243
241
242
250
242
242
240
240
243
День 34
242
244
242
243
247
240
242
239
242
246
День 35
243
243
241
242
242
239
243
241
239
245
День 36
240
245
241
241
243
239
242
238
241
243
День 37
241
239
241
239
242
240
240
237
240
242
День 38
241
244
240
243
241
240
240
236
242
242
День 39
241
244
241
242
245
241
242
237
241
244
День 40
241
245
241
242
242
240
243
236
240
244
День 41
242
244
242
241
242
241
243
238
241
242
День 42
242
244
242
241
243
240
241
238
241
243
[000318] Безвоздушные системы: описание продукта (Смотри также фигуры 10 и П)
Продукт: EH EVO9/240 30 ALBION РР ВС PR 820 РР ВС КОКОН ВС С А РРВС
Компоненты
Материалы
Поставщики
колпачок
PPR 7220
Стандартное белое красящее вещество: РР00121522
TOTAL Petrochemicals Clariant
пускатель
РРН: 5060 +
Стандартное белое красящее вещество: РР00121522 +
ENGAGE 8401 +
SL РЕ ER 7,5
TOTAL Petrochemicals
Clariant
DOW CHEMICALS COMPANY
POLYTECHS
защелкивающийся элемент
РРН: 5060 +
Стандартное белое красящее вещество: РР00121522
TOTAL Petrochemicals Clariant
уплотнительное кольцо горловины
F217-5
TECKNIPLEX
насос EV09/240:
корпус
PST Valox НХ312С-1Н1001 или РВТ: ORGATER TMFOD
SABIC
PALMAROLE
клапан
PEHD: хостален GC 7260
BASELL
пружина возврата башенка
нержавеющая сталь 1,4310 РРН 5060
UGITECH
TOTAL Petrochemicals
держатель пружины
поршень
РРН 5060
PEHD: хостален GC7260
TOTAL Petrochemicals BASELL
наконечник
РРН 5060 + силиконовые масла Silibione 70047 V300
TOTAL Petrochemicals BLUE STAR SILICONE
стержень
РВТ: TMFOD Orgater или
РВТ : Valoxi-HX312C-lH1001
PALMAROLE SABIC
BOS2 877672.1
147
[000319] Крем Aldara(r) (имиквимод) (Aldara(r) (imiquimod)) 5%
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Данные основные положения не включают всю информацию, необходимую для безопасного и эффективного применения Aldara(r). Смотри полную инструкцию по применению для Aldara(r).
Крем Aldara(r) (имиквимод)
Только для местного применения
Первоначальное одобрение в США: 1997 г.
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем Aldara(r) показан для местного лечения:
• клинически типичного, негиперкератотического, негипертрофического актинического кератоза (АК) на лице или волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых (1.1)
• подтвержденной биопсией первичной поверхностной базальноклеточной карциномы (sBCC) у иммунокомпетентных взрослых; максимальный диаметр опухоли 2,0 см на туловище, шее или конечностях (за исключением кистей рук и стоп ног), лишь в случаях, когда хирургические методы являются с медицинской точки зрения менее подходящими, и последующее наблюдение может быть в разумной степени обеспечено (1.2)
• остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок у пациентов в возрасте 12 лет или старше (1.3)
Ограничения применения. Эффективность не продемонстрирована при контагиозном моллюске у детей в возрасте 2-12 лет (1.4, 8.4)
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем Aldara(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.(2)
• Актинический кератоз: 2 раза в неделю в течение полных 16 недель (2.1)
• Поверхностная базальноклеточная карцинома: 5 раз в неделю в течение полных 6 недель (2.2)
• остроконечные кондиломы наружных половых органов (EGW): 3 раза в неделю до полного очищения или в течение максимум 16 недель (2.3)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем Aldara(r) (имиквимод) 5% поставляется в одноразовых пакетах (по 12 пакетов на упаковку), каждый из которых содержит 250 мг крема, эквивалентных 12,5 мг активного вещества имиквимода. (3)
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Отсутствуют (4)
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ-
• Могут возникнуть интенсивные локальные воспалительные реакции (например, мокнутие, эрозия). Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.1, 6)
• Могут возникнуть гриппоподобные системные признаки и симптомы, включая недомогание, лихорадку, тошноту, формы миалгии и дрожь. Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.2, 6)
• Следует избегать воздействия солнечного света и ламп солнечного света. Следует каждый день наносить солнцезащитный крем (5.3).
• Безопасность и эффективность не установлены для повторных курсов лечения в одной и той же области для АК. (5.4)
• Крем Aldara(r) не рекомендуется для лечения подтипов ВСС, кроме поверхностного варианта, т.е. sBCC. (5.5)
•
• He рекомендуется лечение уретрального, интравагинального, цервикального, ректального или интраанального заболевания. (5.6)
• Безопасность и эффективность у пациентов с иммуносупрессией не установлена (1.5)
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями (частота > 28%) являются реакции в месте нанесения или местные реакции кожи: зуд, жжение, эритема, шелушение/сухость, образование струпьев/корок, отек, уплотнение кожных покровов, экскориация, эрозия, изъязвление. Другие отмечаемые реакции (> 1%) включают утомляемость, лихорадку и головную боль (6.1, 6.2, 6.3)
Чтобы сообщить о ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с компанией Graceway Pharmaceuticals, LLC по телефону 1-800-328-0255 или с FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) по телефону 1-800-FDA-1 088 или www.fda.gov/medwatch.
См. пункт 17 об ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ и одобренной FDA маркировке для пациентов.
Последняя редакция: март 2007 г.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: СОДЕРЖАНИЕ*
1 ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
1.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
1.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
1.4 Ограничения применения
1.5 Неоцененные группы населения
2 ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
2.1 Актинический кератоз
2.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
2.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
4 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные воспалительные реакции
5.2 Системные реакции
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
5.4 Неоцененные пути применения: актинический кератоз
5.5 Неоцененные пути применения: поверхностная базальноклеточная карцинома
5.6 Неоцененные пути применения: остроконечные кондиломы наружных половых органов
5.1
6 ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1 Опыт клинических испытаний: актинический кератоз
6.2 Опыт клинических испытаний: поверхностная базальноклеточная карцинома
6.3 Опыт клинических испытаний: остроконечные кондиломы наружных
половых органов
6.4 Опыт клинических испытаний: исследования безопасности в отношении кожи
6.5 Опыт постмаркетингового применения
8 ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
8.3 Кормящие матери
8.4 Применение в педиатрии
8.5 Применение в гериатрии
10 ПЕРЕДОЗИРОВКА
11 ОПИСАНИЕ
12 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
12.2 Фармакодинамика
12.3 Фармакокинетика
13 ДОКЛИНИЧЕСКАЯ токсикология
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
14.1 Актинический кератоз
14.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
14.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
16 КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
17.1 Общая информация: все показания
17.2 Локальные кожные реакции: все показания
17.3 Системные реакции: все показания
17.4 Пациенты, подвергнутые лечению актинического кератоза (АК)
17.5 Пациенты, подвергнутые лечению поверхностной базальноклеточной карциномы (sBCC)
17.6 Пациенты, подвергнутые лечению остроконечных кондилом наружных половых органов
17.7 Одобренная FDA маркировка для пациентов
*Разделы и подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению, не перечислены.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
1 ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
Крем Aldara(r) показан для местного лечения клинически типичного, негиперкератотического, негипертрофического актинического кератоза на лице или волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых.
1.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
Крем Aldara(r) показан для местного лечения подтвержденной биопсией первичной поверхностной базальноклеточной карциномы (sBCC) у иммунокомпетентных взрослых с максимальным диаметром опухоли 2,0 см, находящейся на туловище (за исключением кожи в области заднего прохода и половых органов), шее или конечностях (за исключением кистей рук и стоп ног), лишь в случаях, когда хирургические методы являются с медицинской точки зрения менее подходящими, и последующее наблюдение может быть в разумной степени обеспечено.
До лечения следует поставить гистологический диагноз поверхностной базальноклеточной карциномы, поскольку для других типов базальноклеточных карцином, в том числе для узелкового и склеродермоподобного (фиброзного или склероподобного) типов, безопасность и эффективность крема Aldara(r) не установлены.
1.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
Крем Aldara(r) показан для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок у пациентов в возрасте 12 лет или старше.
1.4 Ограничения применения
Крем Aldara(r) оценен у детей в возрасте 2-12 лет с контагиозным моллюском, и в этих исследованиях не удалось продемонстрировать эффективность лекарственного средства [см. Применение в особых группах населения (8.4)].
1.5 Неоцененные группы населения
Безопасность и эффективность крема Aldara(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями следует применять крем Aldara(r) с осторожностью.
Эффективность и безопасность крема Aldara(r) не установлены для пациентов с синдромом базальноклеточного невуса или пигментной ксеродермой.
2 ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Частота применения крема Aldara(r) для каждого показания разнится.
Крем Aldara(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.
2.1 Актинический кератоз
Крем Aldara(r) следует наносить 2 раза в неделю в течение полных 16 недель на определенную область обработки на лице или волосистой части кожи головы (но не одновременно лице и волосистой части кожи головы). Область обработки определяется как одна непрерывная область размером приблизительно 25 см (например, 5x5 см) на лице (например, на лбу или одной щеке) или на волосистой части кожи головы. Примеры графиков применения 2 раза в неделю: понедельник и четверг или вторник и пятница. Крем Aldara(r) следует наносить на область обработки целиком и втирать, пока Крем Aldara(r) больше не будет виден. При каждом применении на непрерывную область обработки следует наносить не более одного пакета крема Aldara(r). Крем Aldara(r) следует наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже примерно 8 часов, после чего крем Aldara(r) следует удалить путем промывания этой области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Aldara(r).
Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения крема Aldara(r). Перед нанесением крема Aldara(r) пациенту следует вымыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и дать этой области как следует высохнуть (не менее 10 минут).
Следует избегать попадания лекарственного средства в глаза, на губы и в ноздри.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными, [см. Побочные реакции (6.1, 6.5)] Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Однако период лечения не следует продлевать дольше 16 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до
разрешения локальных кожных реакций. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть.
Крем Aldara(r) упакован в одноразовые пакеты, с 12 пакетами, поставляемыми на коробку. Пациентам следует назначать не более 3 коробок (36 пакетов) на 16-недельный период лечения. От неиспользованных пакетов следует избавляться. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно.
2.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
На очаг подтвержденной биопсией поверхностной базальноклеточной карциномы следует наносить крем Aldara(r) 5 раз в неделю в течение полных 6 недель. Пример графика применения 5 раз в неделю - нанесение крема Aldara(r) один раз в день с понедельника по пятницу. Крем Aldara(r) следует наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже примерно 8 часов, после чего крем Aldara(r) следует удалять путем промывания этой области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Aldara(r).
Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения крема Aldara(r). Перед нанесением крема пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и дать этой области как следует высохнуть.
Целевая опухоль должна иметь максимальный диаметр 2 см и находиться на туловище (за исключением кожи в области заднего прохода и половых органов), шее или конечностях (за исключением кистей рук и стоп ног). Область обработки должна включать область кожи шириной 1 см вокруг опухоли. Крем следует наносить в достаточном количестве, чтобы покрыть область обработки, включая область кожи шириной 1 см вокруг опухоли. Крем Aldara(r) следует втирать в область обработки, пока он больше не будет виден.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными, [см. Побочные реакции (6.2, 6.5)] Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции.
Раннее клиническое очищение (например, через 12 недель после лечения) не может быть адекватно определено до разрешения локальных кожных реакций. Локальные кожные реакции или другие явления (например, инфекция) могут потребовать осмотра пациента раньше определения клинического очищения после лечения. Если при определении клинического очищения после лечения имеется клиническое доказательство персистирующей опухоли, следует рассмотреть вариант биопсии или иного альтернативного вмешательства. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть; безопасность и эффективность повторного курса лечения кремом Aldara(r) не установлена. В случае появления какого-либо подозрительного очага в области обработки в любое время после определения клинического очищения пациенту следует обратиться к врачу, [см. Клинические исследования (14.2)].
Крем Aldara(r) упакован в одноразовые пакеты, с 12 пакетами, поставляемыми на коробку. Пациентам следует назначать не более 3 коробок (36 пакетов) на 6-недельный срок лечения. От неиспользованных пакетов следует избавляться. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно.
2.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
На остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы крем Aldara(r) следует наносить 3 раза в неделю. Лечение кремом Aldara(r) следует продолжать до полного очищения от остроконечных кондилом наружных
половых органов/перианальных кондилом или не более 16 недель. Примеры графиков применения 3 раза в неделю: понедельник, среда, пятница или вторник четверг, суббота. Крем Aldara(r) следует наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже 6-10 часов, после чего крем Aldara(r) следует удалять путем промывания этой области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Aldara(r).
Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения крема Aldara(r). Тонкий слой крема Aldara(r) следует наносить на область кондиломы и втирать, пока крем Aldara(r) больше не будет виден. Не следует закрывать место нанесения. После периода лечения крем Aldara(r) следует удалить путем промывания обработанной области мягким мыльным раствором и водой.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными, [см. Побочные реакции (6.3, 6,5)]. Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Лечение можно возобновить, как только реакция ослабеет. Неокклюзионные повязки, такие как хлопчатобумажная марля или хлопчатобумажное белье, можно применять при устранении кожных реакций.
Крем Aldara(r) упакован в одноразовые пакеты, содержащие достаточное количество крема Aldara(r), чтобы покрыть область кондиломы площадью до 20 см ; использования избыточных количеств крема Aldara(r) следует избегать.
3 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем Aldara(r) (имиквимод) 5% поставляется в одноразовых пакетах, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 12,5 мг имиквимода. Крем Aldara(r) поставляется в коробках по 12 пакетов в каждой.
4 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствуют.
5 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные воспалительные реакции
Интенсивные локальные кожные реакции, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема Aldara(r) и могут потребовать прерывания дозирования, [см. Дозы и введение (2) и Побочные реакции (6)]. Крем Aldara(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, в том числе хронической реакции "трансплантат против хозяина".
Введение крема Aldara(r) не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
5.2 Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать недомогание, лихорадку, тошноту, формы миалгии и дрожь. Следует рассмотреть прерывание дозирования, [см. "Побочные реакции" (6)]
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема Aldara(r) по причине беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема Aldara(r). Пациентам с загаром следует советовать не применять крем Aldara(r). Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, применяя крем Aldara(r).
В исследовании фотоканцерогенности на животных крем Aldara(r) сокращал время формирования кожной опухоли [см. Доклиническая токсикология (13.1)]. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Вследствие этого пациентам следует минимизировать или избегать облучения естественным или искусственным солнечным светом.
5.4 Неоцененные пути применения: актинический кератоз
Безопасность и эффективность для крема Aldara(r) при лечении актинического кератоза с повторным применением, т.е. с более чем одним курсом лечения, в одной и той же области не установлена.
Безопасность крема Aldara(r), наносимого на области кожи площадью более 25 см (например, 5x5 см) для лечения актинического кератоза, не установлена [см. Клиническая фармакология (12.3)].
5.5 Неоцененные пути применения: поверхностная базальноклеточная карцинома
Безопасность и эффективность крема Aldara(r) не установлена для других типов базальноклеточных карцином (ВСС), в том числе для узелкового и склеродермоподобного (фиброзного или склероподобного) типов. Крем Aldara(r) не рекомендуется для лечения подтипов ВСС, кроме поверхностного варианта (т.е. sBCC). Пациентам с sBCC, прошедшим курс лечения с помощью крема Aldara(r), следует проходить регулярное последующее наблюдение места обработки, [см. Клинические исследования (14.2)].
Безопасность и эффективность лечения sBCC на лице, голове и в аногенитальной области не установлены.
5.6 Неоцененные пути применения: остроконечные кондиломы наружных половых органов
Крем Aldara(r) не оценен для лечения уретрального, интравагинального, цервикального, ректального или интраанального заболевания, вызванного вирусом папилломы человека.
6 ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Поскольку клинические испытания проводили в широко варьирующих условиях, степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
6.1 Опыт клинических испытаний: актинический кератоз
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема Aldara(r) или носителя у 436 субъектов, зачисленных в два двойных слепых контролируемых носителем испытания. Субъекты наносили крем Aldara(r) или носитель на непрерывную область обработки площадью 25 см на лице или волосистой части кожи головы 2 раза в неделю в течение 16 недель.
Локальные кожные реакции собирали независимо от побочной реакции "реакция в месте нанесения" в попытке обеспечить более четкое представление о конкретных типах локальных реакций, которые можно увидеть. Локальными кожными реакциями, о которых сообщали наиболее часто, являлись эритема,
шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Распространенность и тяжесть локальных кожных реакций, которые происходили в течение контролируемых исследований, показаны в следующей таблице.
Побочными реакциями, чаще всего приводившими к клиническому вмешательству (например, перерывы, исключение из исследования), были локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения. В целом, в этих клинических исследованиях 2% (5/215) субъектов прекратили участие из-за локальных кожных реакций/реакций в месте нанесения. Из 215 субъектов, которых лечили, 35 субъектов (16%) с кремом Aldara(r) и 3 из 220 субъектов (1%) с кремом носителя имели по меньшей мере один перерыв. Из этих субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r), 32 (91%> ) после перерыва возобновили лечение.
В исследованиях АК у 22 из 678 (3,2%) субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r), возникли инфекции в месте нанесения, требующие перерыва в лечении кремом Aldara(r); и эти субъекты прошли курс лечения антибиотиками (19 оральными и 3 местными).
Из 206 субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r), с оценками рубцевания на исходном уровне и оценками рубцевания через 8 недель после лечения, 6 (2,9%) имели более высокие оценки рубцевания через 8 недель после лечения, чем на исходном уровне.
6.2 Опыт клинических испытаний: поверхностная базальноклеточная карцинома
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема Aldara(r) или носителя 364 субъектов, зачисленных в два двойных слепых контролируемых носителем исследования. Субъекты наносили крем Aldara(r) или носитель 5 раз в неделю в течение 6 недель. Частота возникновения побочных реакций, отмеченных у > 1% субъектов во время этих исследований, обобщена ниже.
Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения, в том числе эритема, отек, уплотнение, эрозия, шелушение/отслаивание, образование струпьев/корок, чесотка и жжение в месте нанесения. Частота возникновения реакций в месте нанесения, отмеченных у > 1% субъектов на протяжении 6-недельного периода лечения, обобщена в таблице ниже.
месте нанесения" в попытке обеспечить более четкое представление о конкретных типах локальных реакций, которые можно увидеть. Распространенность и тяжесть локальных кожных реакций, которые происходили в течение контролируемых исследований, показаны в следующей таблице.
Таблица 7. Локальные кожные реакции в области обработки по определению
исследователя (поверхностная базальноклеточная карцинома)
Крем Aldara(r) Носитель п=184 п=178 Все степени * Тяжелая Все степени * Тяжелая
Побочными реакциями, чаще всего приводящими к клиническому вмешательству (например, перерывы, исключение из исследования), были локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения; 10% (19/185) субъектов получали перерывы. Среднее число доз, не полученных на каждого субъекта из-за перерывов, составило 7 доз в диапазоне 2-22 дозы; 79% субъектов (15/19) после перерыва
возобновили лечение. В целом, в этих клинических исследованиях 2% (4/185) субъектов прекратили участие из-за локальных кожных реакций/реакций в месте нанесения.
В исследованиях sBCC у 17 и 1266 (1,3%) субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r), возникли инфекции в месте нанесения, требующие перерыва и лечения антибиотиками.
6.3 Опыт клинических испытаний: остроконечные кондиломы наружных половых органов
В контролируемых клинических исследованиях остроконечных кондилом наружных половых органов побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
Кроме того, у некоторых субъектов отмечались системные реакции. В целом, 1,2% (4/327) субъектов прекратили участие из-за локальных кожных реакций/реакций в месте нанесения. Частота возникновения и тяжесть локальных кожных реакций во время контролируемых клинических исследований показаны в следующей таблице.
Отмечались и кожные реакции в удаленных местах. Тяжелыми кожными реакциями в удаленных местах, отмеченными у женщин, были эритема (3%), изъязвление (2%) и отек (1%); у мужчин - эрозия (2%) и эритема, отек, уплотнение и экскориация/шелушение (каждая по 1%). Выбранные побочные реакции, которые по оценкам были, вероятно или возможно, связаны с кремом Aldara(r), перечислены ниже.
Таблица 9. Выбранные связанные с лечением реакции (остроконечные кондиломы наружных половых органов)
Женщины
Мужчины
Крем Aldara(r) п=117
Носитель п=103
Крем Aldarad п=156
Носитель п=158
Побочные реакции, которые по оценкам были, вероятно или возможно, вызваны кремом Aldara(r) и о которых сообщалось у более чем 1% субъектов, включали:
Расстройства в месте нанесения: жжение, гипопигментация, раздражение, чесотка, боль, сыпь, чувствительность, раздражительность, острая боль, болезненность
Реакции в удаленных местах: кровотечение, жжение, чесотка, боль, болезненность, паховый дерматомикоз
Организм в целом: утомляемость, лихорадка, гриппоподобные симптомы
Расстройства центральной и периферической нервной системы: головная боль
Расстройства желудочно-кишечного тракта: диарея Расстройства костно-мышечной системы: миалгия.
6.4 Опыт клинических испытаний: исследования безопасности в отношении кожи
В исследованиях провокационной повторной кожной аллергической пробы, включающих фазы индукции и провокации, не было получено доказательств того, что крем Aldara(r) вызывает фотоаллергенность или контактную сенсибилизацию в здоровой коже; однако в тестировании на кумулятивное раздражение была выявлена способность крема Aldara(r) вызывать раздражение, и в клинических исследованиях сообщалось о реакциях в месте нанесения [смотри Побочные реакции (б)].
6.5 Опыт постмаркетингового применения
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r). Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна. 8 ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
Категория беременности С
Примечание. Максимальная рекомендуемая для человека доза (MRHD) была установлена в размере 2 пакетов крема Aldara(r) (25 мг имиквимода) для соотношений экспозиций животных, кратных экспозициям человека, которые представлены в данной этикетке. Если клинически используются более высокие дозы, чем 2 пакета крема Aldara(r), то для этой дозы экспозиция животных, кратная экспозиции человека, уменьшается. В клиническом фармакокинетическом исследовании, проведенном у субъектов с актиническим кератозом, было отмечено непропорциональное увеличение системной экспозиции при увеличении дозы крема Aldara(r) [см. Клиническая фармакология (12.3)]. AUC после местного применения 6 пакетов крема Aldara(r) в 8 раз превышала AUC после местного применения 2 пакетов крема Aldara(r) у субъектов с актиническим кератозом. Следовательно, если человеку местным путем вводили дозу в 6 пакетов крема Aldara(r) на курс лечения, то экспозиция животных, кратная экспозиции человека, должна составлять либо 1/3 значения, приведенного в этикетке (на основании сравнений площади поверхности тела), либо 1/8 значения, приведенного в этикетке (на основании сравнений AUC). Для исследований канцерогенности, описанных в этой этикетке, расчеты экспозиции животных, кратной экспозиции человека, основывались на сравнениях недельных доз. Для репродуктивных токсикологических исследований,
описанных в этой этикетке, расчеты экспозиции животных, кратной экспозиции человека, основывались на сравнениях дневных доз.
Системные исследования эмбриофетального развития были проведены на крысах и кроликах. В течение периода органогенеза (гестационные дни 6-15) беременным самкам крыс давали пероральные дозы 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода. При наличии материнской токсичности фетальные эффекты, отмечавшиеся при 20 мг/кг/день (577Х MRHD на основании сравнений AUC), включали повышенные темпы резорбции, сниженный вес плодов, задержку окостенения скелета, искривление костей конечностей, и два плода в одном помете (2 из 1567 плодов) продемонстрировали экзэнцефалию, выпяченные языки и низко расположенные уши. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 5 мг/кг/день (98Х MRHD на основании сравнений AUC).
Внутривенные дозы в 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 2 мг/кг/день (1,5Х MRHD на основании сравнений BSA), наивысшей дозе, оцененной в данном исследовании, или при 1 мг/кг/день (407Х MRHD на основании сравнений AUC).
Комбинированное исследование фертильности и пери- и постнатального развития проводили на крысах. Пероральные дозы в 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода вводили самцам крыс, начиная от 70 дней до спаривания и в продолжение периода спаривания, и самкам крыс, начиная от 14 дней до спаривания и в продолжение родов и лактации. Не отмечалось эффектов в отношении роста, фертильности, размножения или постнатального развития при дозах до 6 мг/кг/день (87Х MRHD на основании сравнений AUC), наивысшей дозы, оцененной в данном исследовании. В отсутствие материнской токсичности отмечали искривление костей конечностей у плодов F1 при дозе в 6 мг/кг/день (87Х MRHD на основании сравнений AUC). Данный фетальный эффект также отмечали в пероральном исследовании эмбриофетального развития на крысах, которое проводили с имиквимодом. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении тератогенности при 3 мг/кг/день (41Х MRHD на основании сравнений AUC).
Адекватные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах не проводились. Крем Aldara(r) следует применять в течение беременности лишь в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
8.3 Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли имиквимод с человеческим молоком после применения крема Aldara(r). Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема Aldara(r) кормящим женщинам.
8.4 Применение в педиатрии
АК и sBCC не являются состояниями, которые, как правило, наблюдаются в педиатрической группе населения. Безопасность и эффективность крема Aldara(r) относительно АК или sBCC у пациентов моложе 18 лет не установлена.
Безопасность и эффективность у пациентов моложе 12 лет с остроконечными кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами не установлена.
Крем Aldara(r) был оценен в двух рандомизированных контролируемых носителем двойных слепых исследованиях с участием 702 педиатрических субъектов с контагиозным моллюском (МС) (470 подвергались воздействию крема Aldara(r); средний возраст 5 лет, диапазон: 2-12 лет). Субъекты наносили крем Aldara(r) или носитель 3 раза в неделю в течение 16 недель. Полное очищение (отсутствие очагов МС) оценивалось на неделе 18. В исследовании 1 степень полного очищения составила 24% (52/217) в группе крема Aldara(r) по сравнению с 26% (28/106) в группе носителя. В исследовании 2 степень полного очищения составила 24% (60/253) в группе крема Aldara(r) по сравнению с 28% (35/126) в группе носителя. Эти исследования не продемонстрировали эффективность лекарственного средства.
Подобно исследованиям, проведенным на взрослых, побочной реакцией, о которой сообщали наиболее часто, в 2 исследованиях на детях с контагиозным моллюском была реакция в месте нанесения. Отрицательные явления, чаще происходящие у субъектов, которых лечили Aldara(r), по сравнению с субъектами, которых лечили носителем, как правило, напоминали таковые, наблюдаемые в
исследованиях при показаниях, утвержденных для взрослых, и также включали отит среднего уха (5% для крема Aldara(r) против 3% для носителя) и конъюнктивит (3% для крема Aldara(r) против 2% для носителя).
Эритема представляла собой локальную кожную реакцию, о которой сообщали наиболее часто. Тяжелые локальные кожные реакции, отмеченные у субъектов, которых лечили Aldara(r), в педиатрических исследованиях, включали эритему (28%), отек (8%> ), образование струпьев/корок (5%> ), шелушение (5%> ), эрозию (2%) и мокнутие/экссудат (2%).
Системное всасывание имиквимода по всей пораженной коже 22 субъектов в возрасте от 2 до 12 лет с обширным МС, охватывающим не менее 10% общей площади поверхности тела, наблюдалась после единичной и повторных доз при частоте нанесения 3 раза в неделю в течение 4 недель. Исследователь определял применяемую дозу - 1, 2 или 3 пакета на дозу - исходя из размера области обработки и массы субъекта. Общие медианные концентрации лекарственного средства в сыворотке крови в конце недели 4 были в пределах 0,26-1,06 нг/мл, за исключением одной 2-летней девочки, которой вводили исследуемое лекарственное средство при в 2 пакетов на дозу и которая после нескольких доз имела Сшах 9,66 нг/мл. Дети в возрасте 2-5 лет получали дозы в 12,5 мг (один пакет) или в 25 мг (два пакета) имиквимода и имели медианные концентрации лекарственного средства в сыворотке крови после нескольких доз приблизительно 0,2 или 0,5 нг/мл соответственно. Дети в возрасте 6-12 лет получали дозы в 12,5 мг, 25 мг или 37,5 мг (три пакета) и имели средние концентрации лекарственного средства в сыворотке крови после нескольких доз приблизительно в 0,1, 0,15, или 0,3 нг/мл соответственно. Среди 20 субъектов с поддающимися оценке лабораторными определениями медианный показатель количества WBC уменьшился на 1,4*10%, а медианный абсолютный показатель числа нейтрофилов уменьшился на 1,42*10%.
8.5 Применение в гериатрии
Из 215 субъектов исследований, которых лечили с помощью крема Aldara(r) в клинических исследованиях АК, 127 субъектов (59%) были в возрасте 65 лет и старше, а 60 субъектов (28%) были в возрасте 75 лет и старше. Из 185 субъектов исследований, которых лечили с помощью крема Aldara(r) в клинических исследованиях sBCC, 65
субъектов (35%) были в возрасте 65 лет и старше, а 25 субъектов (14%) были в возрасте 75 лет и старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и молодыми субъектами, но большая чувствительность некоторых лиц старшего возраста не может быть исключена.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема Aldara(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Наиболее клинически серьезным негативным явлением, отмеченным после нескольких пероральных доз имиквимода > 200 мг (что эквивалентно такому содержанию имиквимода, как > 16 пакетов), была артериальная гипотензия, которая разрешилась после перорального или внутривенного введения жидкости.
11 ОПИСАНИЕ
Крем Aldara(r) (имиквимод 5%) является иммуномодулятором, предназначенным для местного введения. Каждый грамм содержит 50 мг имиквимода в быстро впитывающейся грязно-белой кремовой основе типа "масло в воде", состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
По химическому составу имиквимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу C14H16N4 и молекулярный вес 240,3. Его структурная формула представляет собой:
12 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 12.1 Механизм действия
Механизм действия крема Aldara(r) при лечении очагов АК и sBCC неизвестен.
12.2 Фармакодинамика Актинический кератоз
В исследовании 18 субъектов с АК, в котором проводилось сравнение крема Aldara(r) и носителя, были отмечены повышения в конце недели 2 по сравнению с исходным уровнем уровней биомаркеров для CD3, CD4, CD8, CDllc и CD68 у субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r); однако клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
Поверхностная базальноклеточная карцинома
Результаты открытого исследования у шести субъектов с sBCC позволяют предположить, что лечение кремом Aldara(r) может повысить инфильтрацию лимфоцитов, дендритных клеток и макрофагов в опухолевый очаг; однако клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
Остроконечные кондиломы наружных половых органов
Имиквимод не обладает непосредственной антивирусной активностью в клеточной культуре. Результаты исследования 22 субъектов с кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами, в котором проводилось сравнение крема Aldara(r) и носителя, показывают, что крем Aldara(r) индуцирует мРНК, кодирующую цитокины, включая интерферон, в месте обработки. Кроме того, мРНК HPV L1 и ДНК HPV значительно уменьшились после лечения. Однако клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
12.3 Фармакокинетика
Наблюдали системное всасывание имиквимода по всей пораженной коже 58 субъектов с актиническим кератозом при частоте дозирования 3 нанесения в неделю в течение 16 недель. Средние максимальные концентрации лекарственного средства в
сыворотке крови в конце 16 недели составляли приблизительно 0,1, 0,2 и 3,5 нг/мл для нанесений на лицо (12,5 мг имиквимода, 1 одноразовый пакет), волосистую часть кожи головы (25 мг, 2 пакета) и кисти/руки (75 мг, 6 пакетов) соответственно.
При использовании более одного пакета площадь поверхности нанесения не контролировалась. Пропорциональность дозы не соблюдалась. Однако выяснилось, что системная экспозиция может быть в большей степени зависимой от площади поверхности, чем от величины нанесенной дозы. Наблюдаемый период полувыведения при местном дозировании был приблизительно в 10 раз больше, чем 2-часовый наблюдаемый период полувыведения, наблюдающийся после подкожного введения, что предполагает пролонгированное удержание лекарственного средства в коже. Средние показатели выведения объединенных имиквимода и метаболитов с мочой составляли 0,08 и 0,15% от нанесенной дозы в группе с использованием 75 мг (6 пакетов) для мужчин и женщин соответственно после 3 нанесений в неделю в течение 16 недель.
Наблюдали системное всасывание имиквимода на пораженной коже 12 субъектов с кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами при средней дозе 4,6 мг. При исследовании наблюдалась средняя максимальная концентрация лекарственного средства приблизительно в 0,4 нг/мл. Средние показатели выведения объединенных имиквимода и метаболитов с мочой на протяжении всего курса лечения, выраженные как процент от расчетной нанесенной дозы, составляли 0,11 и 2,41% у мужчин и женщин соответственно.
13 ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
В пероральном (зондовое питание) исследовании канцерогенности на крысах имиквимод вводили крысам линии Вистар по графику дозирования 2Х/неделя (до 6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. В пероральном исследовании канцерогенности на крысах не отмечались связанные с лечением опухоли до наивысших тестируемых в данном исследовании доз в 6 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самкам крыс (87Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC),
4 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самцам крыс (75Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC) или 3 мг/кг, которые вводили 7Х/неделя самцам и самкам крыс (153Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC).
В кожном исследовании канцерогенности на мышах крем имиквимода (до
5 мг/кг/нанесение имиквимода или 0,3% крема имиквимода) наносили на спины мышей ЗХ/неделя в течение 24 месяцев. Отметили статистически значимое увеличение частоты возникновения форм аденомы или карциномы печени при высокой дозе у самцов мышей по сравнению с контрольными самцами мышей (25IX MRHD на основании еженедельных сравнений AUC). Для контрольной группы животных с кремом носителя наблюдали увеличенное число кожных папиллом только в месте обработки. Количественный состав крема носителя, применяемого в кожном исследовании канцерогенности на мышах, такой же, как состав крема носителя, применяемого для крема Aldara(r), за вычетом действующего вещества (имиквимод).
В 52-недельном кожном исследовании фотоканцерогенности медианное время начала формирования кожной опухоли уменьшалось у безволосых мышей после постоянного местного дозирования (ЗХ/неделя; 40 недель лечения, за которыми следовали 12 недель наблюдения) с совместно действующим подверганием воздействию УФ-излучения (5 дней в неделю) только с носителем крема Aldara(r). Не отмечалось дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя при добавлении активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя.
Имиквимод не выявил доказательств мутагенной или кластогенной способности на основании результатов пяти тестов in vitro на генотоксичность (анализ Эймса, анализ на клетках лимфомы мышей L5178Y, анализ на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и анализ на трансформацию клеток SHE) и трех тестов in vivo на
генотоксичность (цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало эффектов в отношении роста, фертильности или размножения в дозах до 87Х MRHD на основании сравнений AUC.
14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
14.1 Актинический кератоз
В двух двойных слепых контролируемых носителем клинических исследованиях 436 субъектов с АК были рандомизированы для лечения либо кремом Aldara(r), либо кремом носителя 2 раза в неделю в течение 16 недель. В исследования зачисляли субъектов с 4-8 очагами клинически типичного, видимого, дискретного, негиперкератотического, негипертрофического АК в пределах непрерывной области обработки площадью 25 см на лице или волосистой части кожи головы. Непрерывная область обработки площадью 25 см могла быть любых размеров, например, 5 см х 5 см, 3 см х 8,3 см, 2 см х 12,5 см. Субъекты колебались по возрасту в пределах от 37 до 88 лет (в среднем 66 лет), и 55% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили с помощью крема Aldara(r), принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования исследуемый крем наносили область обработки целиком перед нормальным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Лечение два раза в неделю продолжали в течение 16 недель. Клиническую реакцию каждого субъекта оценивали через 8 недель после последнего по графику нанесения исследуемого крема. Эффективность оценивали по степени полного очищения, определяемой как доля субъектов при посещении через 8 недель после лечения с отсутствующими (нулевыми) клинически видимыми очагами АК в области обработки. Полное очищение включало очищение всех очагов на исходном уровне, а также любых новых или субклинических очагов АК, появляющихся во время терапии.
Степени полного и частичного очищения показаны в таблице ниже. Степень частичного очищения определяли как процентную долю субъектов, у которых были очищены 75% или более очагов АК на исходном уровне.
Таблица 11. Степени очищения (АК)
Степени полного очищения (очищены 100% очагов АК)
Исследование Крем Aldara(r) Носитель
Исследование 46% (49/107) 3% (3/110)
АК1
Исследование 44% (48/108) 4% (4/111)
АК2
Степени частичного и полного очищения (очищены 75% или более очагов актинического кератоза на исходном уровне)
Исследование Крем Aldara(r) Носитель
Исследование 60% (64/107) 10% (11/110)
АК1
Исследование 58% (63/108) 14% (15/111)
АК2
Субклинические очаги АК могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения кремом Aldara(r). В течение курса лечения > 48% (103/215) субъектов испытывали увеличение числа очагов АК по отношению к их числу на исходном уровне в пределах области обработки. Субъекты с увеличением числа очагов АК имели сходный ответ с таковыми без увеличения числа очагов АК.
14.2 Поверхностная базальноклеточная карцинома
В двух двойных слепых контролируемых носителем клинических исследованиях 364 субъекта с первичной sBCC лечили с помощью крема Aldara(r) или крема носителя 5 раз в неделю в течение 6 недель. Целевыми опухолями были подтвержденная биопсией sBCC с минимальной площадью 0,5 см и максимальным диаметром 2,0 см (4,0 см ). Целевые опухоли не должны были находиться ближе 1,0 см от линии волос, или в аногенитальной области, или на кистях, или стопах, или иметь какие-либо атипичные особенности. Группа населения колебалась по возрасту в пределах 31-89 лет (в среднем 60 лет), и 65% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. В запланированный день дозирования исследуемый крем наносили на целевую опухоль и область шириной приблизительно 1 см (около 1/3 дюйма) за рамками целевой опухоли перед нормальным временем сна, и лечение 5 раз в неделю продолжали в течение 6 недель. Область целевой опухоли клинически оценивали через 12 недель после последнего по
графику нанесения исследуемого крема. Затем всю целевую опухоль иссекали и подвергали гистологическому анализу на присутствие опухоли.
Эффективность оценивали по полной степени реакции, определяемой как доля субъектов с клиническим (визуальным) и гистологическим очищением от очагов sBCC через 12 недель после лечения.
Среди субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r), 6% (11/178), которые после лечения прошли как клиническую, так и гистологическую оценки и которые казались клинически очищенными при иссечении клинически чистой области обработки, имели свидетельства опухоли.
Данные о составном очищении (определяемом как клиническое и гистологическое очищение) показаны в таблице ниже.
В настоящее время проводится отдельное 5-летнее открытое исследование по оценке рецидива sBCC, которую обрабатывают кремом Aldara(r), наносимым один раз в день 5 дней в неделю в течение 6 недель. Критерии включения целевой опухоли были такими же, как и в исследованиях, описанных выше. Через 12-недель после лечения субъекты прошли клиническую оценку на свидетельства персистирующей sBCC (без гистологической оценки). Субъекты без клинических признаков sBCC вступили в долгосрочный период последующего наблюдения. При оценке через 12 недель после лечения 90% (163/182) субъектов не имели клинических признаков sBCC в целевом месте, и 162 субъекта вступили в долгосрочный период последующего наблюдения до 5 лет. По этому исследованию имеются данные последующего наблюдения за два года (24 месяца), которые представлены в таблице ниже.
14.3 Остроконечные кондиломы наружных половых органов
В двойном слепом контролируемом носителем клиническом исследовании 209 в остальном здоровых субъектов в возрасте 18 лет и старше с кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами лечили с помощью крема Aldara(r) или носителя в качестве контроля раз в неделю в течение максимум 16 недель. Медианная
2 2
область кондилом на исходном уровне составляла 69 мм (от 8 до 5525 мм ). Контролируемость субъектов показана на фиг. 12.
Данные о полном очищении перечислены в таблице ниже. Медианное время до полного очищения от кондилом составило 10 недель.
Таблица 14. Степени полного очищения (остроконечные кондиломы наружных
половых органов)- исследование EGW1
Лечение
В целом
Крем Aldara(r) (п=109) Носитель (п =100) Женщины
Крем Aldara(r) (п =46) Носитель (п =40) Мужчины
Крем Aldara(r) (п =63) Носитель (п = 60)
Субъекты с полным очищением от кондилом
54 (50%) 11 (11%)
33 (72%) 8 (20%)
21 (33%) 3 (5%)
Субъекты без последующего наблюдения
19 (17%) 27 (27%)
5 (11%)
13 (33%)
14 (22%) 14 (23%)
Субъекты с кондиломами, которые остались на 16 неделе
36 (33%) 62 (62%)
8 (17%) 19 (48%)
28 (44%) 43 (72%)
16 КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем Aldara(r) (имиквимод), 5% поставляется в одноразовых пакетах, которые содержат 250 мг крема. Доступен в виде коробки из 12 пакетов NDC 29336-610-12. Хранить при температуре 4-25°С (39-77°F)
Избегать замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
17 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Смотри одобренную FDA маркировку для пациентов (17.7)
17.1 Общая информация: все показания
Крем Aldara(r) следует применять, как назначено врачом [смотри Дозы и введение (2)]. Крем Aldara(r) предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями [смотри Показания и применение (1) и Дозы и введение (2)].
Область обработки не следует забинтовывать или иным способом закрывать. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты,
следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Aldara(r).
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Aldara(r).
17.2 Локальные кожные реакции: все показания
Пациенты могут испытывать локальные кожные реакции в течение курса лечения кремом Aldara(r) (даже при нормальной дозировке). Потенциальные локальные кожные реакции включают эритему, отек, везикулы, эрозии/изъязвления, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Эти реакции могут колебаться в пределах от легких до тяжелых по интенсивности и могут выходить за рамки места нанесения на окружающую кожу. Кроме того, у пациентов могут возникнуть реакции в месте нанесения, такие как чесотка и/или жжение [смотри Побочные реакции (6)].
Локальные кожные реакции могут быть такими интенсивными, что пациентам может потребоваться перерыв в лечении. Лечение кремом Aldara(r) может быть возобновлено после того, как кожная реакция ослабеет, как это определено врачом. Пациентам следует безотлагательно связаться со своим врачом, если они испытывают любые признаки заболевания или симптомы в месте нанесения, которые ограничивают или препятствуют их повседневной деятельности или делают дальнейшее применение крема Aldara(r) затруднительным.
По причине локальных кожных реакций в течение курса лечения и до заживления область обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. После применения крема Aldara(r) сообщалось о локализованной гипопигментации и гиперпигментации. Такие изменения цвета кожи у некоторых пациентов могут быть постоянными.
17.3 Системные реакции: все показания
Пациенты могут испытывать гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы в течение курса лечения кремом Aldara(r) (даже при нормальной дозировке). Системные признаки заболевания и симптомы могут включать
недомогание, лихорадку, тошноту, формы миалгии и дрожь [смотри Побочные реакции (6)]. Следует рассмотреть прерывание дозирования.
17.4 Пациенты, подвергнутые лечению актинического кератоза (АК)
Дозирование составляет 2 раза в неделю в течение 16 недель, если врачом не назначено иное. Однако период лечения не следует продлевать за рамки 16 недель из-за пропущенных доз или перерывов [смотри Дозы и введение (2.1)].
Через 8 часов после нанесения крема Aldara(r) область обработки рекомендуется промыть мягким мыльным раствором и водой.
Большинство пациентов, применяющих крем Aldara(r) для лечения АК, при нормальной дозировке испытывают эритему, шелушение/сухость и образование струпьев/корок в месте нанесения [смотри Побочные реакции (6.1)].
Применение солнцезащитного крема приветствуется, и пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света (горизонтальные солярии или лечение ультрафиолетовым излучением А/В) при применении крема Aldara(r) [смотри Предупреждения и меры предосторожности (5.3)].
Субклинические очаги АК могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения кремом Aldara(r) и впоследствии могут исчезнуть [см. Клинические исследования (16.1)].
17.5 Пациенты, подвергнутые лечению поверхностной базальноклеточной карциномы (sBCC)
Дозирование составляет 5 раз в неделю в течение 6 недель, если врачом не назначено иное. Однако период лечения не следует продлевать за рамки 6 недель из-за пропущенных доз или перерывов [см. Дозы и введение (2.2)].
Через 8 часов после нанесения крема Aldara(r) область обработки рекомендуется промыть мягким мыльным раствором и водой, [см. Дозы и введение (2.2)]
Большинство пациентов, применяющих крем Aldara(r) для лечения sBCC, при нормальной дозировке испытывают эритему, отек, уплотнение, эрозию, образование струпьев/корок и шелушение в месте нанесения [см. Побочные реакции (6.2)].
Применение солнцезащитного крема приветствуется, и пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света (горизонтальные солярии или лечение ультрафиолетовым излучением А/В) при применении крема Aldara(r) [смотри Предупреждения и меры предосторожности (5.7)].
Клинический результат терапии можно определить после разрешения реакций в месте нанесения и/или локальных кожных реакций.
Пациентам с sBCC, которых лечили с помощью крема Aldara(r), следует проходить регулярное последующее наблюдение для повторной оценки места лечения [см. Клинические исследования (16.2)].
17.6 Пациенты, подвергнутые лечению остроконечных кондилом наружных половых органов
Дозирование составляет 3 раза в неделю путём нанесения лекарственного средства на кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы. Лечение кремом Aldara(r) необходимо продолжать до полного очищения от кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом или в течение максимум 16 недель.
Рекомендуется промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой через 6-10 часов после нанесения крема Aldara(r).
Обычно пациенты испытывают локальные кожные реакции, такие как эритема, эрозия, экскориация/шелушение и отек в месте нанесения или окружающих областях. Большинство кожных реакций являются легкими или умеренными.
Следует избегать сексуальных (генитальных, анальных, оральных) контактов во время нахождения крема Aldara(r) на коже. Внесение крема Aldara(r) во влагалище считается внутренним и его следует избегать. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Aldara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции на чувствительных влажных поверхностях могут
приводить в результате к боли или опуханию и могут вызывать затруднения в мочеиспускании.
Не подвергавшимся обрезанию мужчинам, которые лечат кондиломы под крайней плотью, следует отводить крайнюю плоть и очищать данную область ежедневно.
Новые кондиломы могут развиваться во время терапии, поскольку применение крема Aldara(r) не является средством лечения. Эффект крема Aldara(r) в отношении передачи кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом неизвестен. Крем Aldara(r) может ослаблять презервативы и вагинальные диафрагмы, следовательно, их одновременное применение не рекомендуется.
В случае, если происходят тяжелые местные кожные реакции, крем Aldara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой.
17.7 Одобренная FDA маркировка для пациентов Информация для пациентов
Крем ALDARA(r)[al dar' а], 5% (имиквимод)
ВАЖНО: не для ротового, глазного или вагинального применения
Прочитайте информацию для пациентов, которая входит в комплект крема Aldara(r), прежде чем Вы начнете его применение и каждый раз, когда Вы получаете дополнение. Может присутствовать новая информация. Данный буклет не заменяет беседы с Вашим лечащим врачом о Вашем болезненном состоянии или лечении. Если Вы не понимаете информацию или имеете любые вопросы о креме Aldara(r), поговорите с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Что такое крем Aldara(r)?
Крем Aldara(r) является (местным) препаратом только для накожного применения, применяемый для лечения:
• остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом у людей в возрасте 12 лет и старше;
• актинического кератоза у взрослых с нормальным состоянием иммунной системы. Актинический кератоз вызывается слишком сильным воздействием солнечного света;
• поверхностной базальноклеточной карциномы у взрослых с нормальным состоянием иммунной системы, когда хирургические методы менее приемлемы. Данный рак кожи должен диагностировать Ваш лечащий врач.
При данных трех состояниях, для лечения которых он применяется, крем Aldara(r) используется разными способами. Очень важно, чтобы Вы следовали указаниям относительно Вашего состояния кожи. Поговорите со своим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы.
Крем Aldara(r) действует не для каждого. Крем Aldara(r) не будет излечивать Ваши кондиломы наружных половых органов или перианальные кондилом. В течение курса лечения кремом Aldara(r) могут развиваться новые кондиломы. Неизвестно, может ли крем Aldara(r) воспрепятствовать распространению Вами кондилом наружных половых органов или перианальных кондилом в отношении других людей. Для Вашего собственного здоровья и здоровья других важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим лечащим врачом о практике безопасного секса.
Кому не следует применять крем Aldara(r)?
• Крем Aldara(r) не исследовали с участием детей до 12 лет в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом.
• Крем Aldara(r) не исследовали с участием детей до 18 лет в отношении актинического кератоза или поверхностной базальноклеточной карциномы. Дети обычно не приобретают актинический кератоз или базальноклеточную карциному.
Перед применением крема Aldara(r), расскажите своему лечащему врачу:
• обо всех своих болезненных состояниях, в том числе, если Вы
о беременны или планируете забеременеть. Неизвестно, может ли крем Aldara(r) нанести вред Вашему будущему младенцу.
о кормите грудью. Неизвестно, переходит ли крем Aldara(r) в Ваше молоко, и может ли он нанести вред Вашему младенцу.
• обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки. Особенно расскажите Вашему лечащему врачу о том, если Вы проходили другие курсы лечения кондилом наружных половых органов или перианальных кондилом, или актинического кератоза, или поверхностной базальноклеточной карциномы. Крем Aldara(r) не следует применять, пока Ваша кожа не заживет после других курсов лечения.
Как мне следует применять крем Aldara(r)?
• Применяйте крем Aldara(r) в точности так, как назначено Вашим лечащим врачом. Крем Aldara(r) предназначен только для накожного применения. Не принимайте внутрь и не допускайте попадания крема Aldara(r) в глаза, губы, ноздри или возле них. Не применяйте крем Aldara(r), если Ваш лечащий врач не научил Вас правильному способу его применения. Поговорите со своим лечащим врачом, если у Вас имеются любые вопросы.
• Крем Aldara(r) применяют при нескольких состояний кожи. Применяйте крем Aldara(r) только на область своего тела, предназначенную для обработки. Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем Aldara(r) и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не применяйте крем Aldara(r) дольше, чем назначено. Применение слишком большого количества крема Aldara(r), или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другой побочный эффект. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если крем Aldara(r) не действует в Вашем случае.
При остроконечных кондиломах наружных половых органов и перианальных кондиломах крем Aldara(r) обычно применяют один раз в день в течение 3 дней в неделю:
• понедельник, среда, пятница или
• вторник, четверг, суббота.
При этих состояниях крем Aldara(r) обычно оставляют на коже на 6-10 часов. Лечение следует продолжать, пока кондиломы полностью не исчезнут, или в течение срока до 16 недель.
При актиническом кератозе крем Aldara(r) обычно применяют один раз в день 2 дня в неделю через 3-4 дня, например:
• понедельник и четверг или
• вторник и пятница.
При этом состоянии крем Aldara(r) обычно оставляют на коже примерно на 8 часов. Лечение следует продолжать в течение полных 16 недель, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими, если Ваш лечащий врач не сказал Вам иного. Область, которую вы обрабатываете кремом Aldara(r), должна быть не больше приблизительного размера вашего лба или одной щеки (например, два на два дюйма), если иное не назначено Вашим лечащим врачом.
При поверхностной базальноклеточной карциноме крем Aldara(r) обычно применяют один раз в день в течение 5 дней в неделю:
• понедельник, вторник, среда, четверг и пятница
При этом состоянии крем Aldara(r) обычно оставляют на коже примерно на 8 часов. Ваш лечащий врач покажет вам, сколько крема Aldara(r) наносить на очаг Вашей поверхностной базальноклеточной карциномы. Вам следует наносить крем Aldara(r) и на небольшую область вокруг очага поверхностной базальноклеточной карциномы. Эта небольшая область должна быть размером примерно с ваш кончик пальца. Лечение следует продолжать в течение полных 6 недель, даже если очаг поверхностной базальноклеточной карциномы кажется исчезнувшим, если Ваш лечащий врач не сказал Вам иного.
Нанесение крема Aldara(r)
Крем Aldara(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
•
о He подвергавшиеся обрезанию мужчины, которые лечат кондиломы под крайней плотью полового члена, должны оттянуть свою крайнюю плоть назад, и очистить до начала лечения, и очищать ежедневно в течение нескольких недель, в которые происходит лечение.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет крема Aldara(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема Aldara(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте крем Aldara(r) больше, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки.
• Разотрите крем Aldara(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема Aldara(r) в Ваши глаза или рот или вокруг них.
• Не допускайте попадания Aldara(r) в анальное отверстие при нанесении на перианальные кондиломы.
• Пациенткам, которые лечат кондиломы наружных половых органов, необходимо соблюдать осторожность при нанесении крема Aldara(r) вокруг вагинального отверстия. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Aldara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции на чувствительных влажных поверхностях могут вызывать боль или опухание и могут вызывать затруднения в мочеиспускании. Не помещайте крем Aldara(r) во влагалище или на кожу вокруг кондиломы наружных половых органов.
• Не накрывайте область или области обработки воздухонепроницаемыми бинтами. Можно применять хлопчатобумажные марлевые повязки. Можно надевать хлопчатобумажное белье после нанесения крема Aldara(r) на генитальную или перианальную область.
• Выбросьте открытый пакет крема Aldara(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем Aldara(r) не использовали полностью.
• После нанесения крема Aldara(r) хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем Aldara(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. При разных состояниях кожи, для лечения которых используется крем Aldara(r), время, на которое крем Aldara(r) оставляется на коже, не одно и то же. Не промывайте и не давайте намокнуть обрабатываемой области до того, как истечет необходимое время. Не оставляйте крем Aldara(r) на своей коже дольше, чем назначено.
• После того, как пройдет надлежащее время, промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем Aldara(r), нанесите пропущенную дозу крема Aldara(r), как только вспомните, и затем продолжайте Ваш обычный график.
• Если крем Aldara(r) попал Вам в рот или глаза, немедленно хорошо прополощите их водой.
Чего мне следует избегать при применении крема Aldara(r)?
• Не накрывайте область обработки бинтами или другими закрытыми
повязками. В случае необходимости приемлемыми для применения являются хлопчатобумажные марлевые повязки. После обработки генитальной или перианальной области можно надевать хлопчатобумажное белье.
• Не применяйте крем Aldara(r) в глаза, губы, ноздри или возле них, или во влагалище или анальное отверстие.
• Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и избегайте солнечного света, насколько возможно, в течение курса лечения кремом Aldara(r). Применяйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду, если Вы выходите на улицу в дневное время.
• Не вступайте в сексуальные контакты, включая генитальный, анальный или оральный секс, во время нахождения крема Aldara(r) на коже генитальной или перианальной области. Крем Aldara(r) может ослаблять презервативы и вагинальные диафрагмы. Это означает, что они могут не действовать в такой же мере в отношении предотвращения беременности. Для Вашего собственного здоровья и здоровья других
•
важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим лечащим врачом о практике безопасного секса.
Каковы возможные побочные эффекты крема Aldara(r)?
Наиболее распространенными побочными эффектами крема Aldara(r) являются кожные реакции в месте нанесения, включая:
• покраснение
• опухание
• рана, волдырь или язва
• кожа, которая становится уплотненной или утолщенной
• отшелушивание кожи
• образование струпьев и корок
• чесотка
• жжение
• изменение цвета кожи, которое не всегда проходит Актинический кератоз
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты, такие как покраснение, образование струпьев, чесотка и жжение в месте, где наносят крем Aldara(r), являются обычными, и иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем Aldara(r). При применении крема Aldara(r) можно также испытывать опухание, образование небольших открытых ран и дренаж. Вы можете также испытывать чесотку и/или жжение. Очаги актинического кератоза, которые не были заметны ранее, могут появиться в течение курса лечения и могут позже исчезнуть. Если у Вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом.
Поверхностная базальноклеточная карцинома
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты, такие как покраснение, опухание и образование ран в месте, где наносят крем Aldara(r), являются обычными. Вы можете также испытывать чесотку или жжение. По окончании Вашего лечения Вашему лечащему врачу следует проверить область, которую обрабатывали, чтобы убедиться, что рак кожи исчез. Поверхностная базальноклеточная карцинома может вернуться. Со временем вероятность ее возвращения выше. Очень важно делать регулярные посещения для последующего наблюдения у Вашего лечащего врача для проверки этой области, чтобы убедиться, что рак кожи не вернулся. Спросите у своего лечащего врача, как часто Вам следует проверять свою кожу. Если у вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, поговорите со своим лечащим врачом.
Остроконечные кондиломы наружных половых органов и перианальные кондиломы
Пациентам следует быть осведомленными о том, что во время лечения могут развиваться новые кондиломы, поскольку крем Aldara(r) не является средством лечения. В течение курса лечения многие люди наблюдают покраснение или опухание в месте нанесения или вокруг него. Если у Вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом.
У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема Aldara(r) или применяете его неправильным образом. Немедленно прекратите применение крема Aldara(r) и обратитесь к Вашему лечащему врачу, если Вы приобретете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность, либо которые не проходят. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема Aldara(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие побочные эффекты крема Aldara(r) включают головную боль, боль в спине, тупые боли в мышцах, усталость, гриппоподобные симптомы, опухшие лимфатические узлы, диарею и грибковые инфекции.
Если реакции кажутся чрезмерными, либо если кожа разрывается, или развиваются раны в течение первой недели лечения, если развиваются гриппоподобные симптомы или если Вы начинаете чувствовать себя нехорошо в любое время, свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Это не все возможные побочные эффекты крема Aldara(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Как мне хранить крем Aldara(r)?
• Храните крем Aldara(r) при температуре 39-77°F (4-25°С). Не замораживайте.
• Выбрасывайте безопасным образом крем Aldara(r), который является просроченным или в котором Вы не нуждаетесь.
• Держите крем Aldara(r) и все лекарства в недоступном для детей месте.
Общая информация о креме Aldara(r)
Иногда лекарства назначают при состояниях, не упомянутых в информационных буклетах для пациентов. Не применяйте крем Aldara(r) при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем Aldara(r) другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы.
В данном буклете обобщается наиболее важная информация о креме Aldara(r). Если Вы хотели бы получить дополнительную информацию, поговорите с Вашим лечащим врачом. Вы можете спросить Вашего фармацевта или лечащего врача насчет информации о креме Aldara(r), которая выписана для лечащего врача. Если у вас есть другие вопросы о креме Aldara(r), позвоните по номеру 1-888-2-ALDARA.
Что является ингредиентами крема Aldara(r)?
Активный ингредиент: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производится
ЗМ Health Care Limited
Лафборо LE11 1ЕР, Англия
Распространяется
Graceway Pharmaceuticals LLC, Бристоль, Теннесси 37620
Приложение IX [000320] Крем Zyclara(r) [zi-clar-a] (имиквимод), 3,75%
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ В ОТНОШЕНИИ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
Данные основные положения не включают всю информацию, необходимую для применения крема ZYCLARA(r) безопасно и эффективно. Смотри полную инструкцию по применению крема Zyclara(r).
ZYCLARA(r) (имиквимод), крем, 3,75%
Только для местного применения
Первоначальное одобрение в США в отношении имиквимода: 1997
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых (1.1).
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения. (2)
• Ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. (2.1)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
• Крем, 3,75%, крем от белого до бледно-желтого цвета (3).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Отсутствуют (4).
ГТРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Могут происходить интенсивные локальные воспалительные реакции (например, мокнутие кожи, эрозия). Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.1,6).
• Гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы, включая утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.2, 6).
• Избегайте воздействия солнечного света и ламп солнечного света (5.3). Наносите солнцезащитный крем ежедневно (17.4).
• Избегайте сопутствующего приема крема Zyclara(r) и любого другого крема имиквимода.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения > 50%) являются локальные кожные реакции: эритема, отек, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость, образование струпьев/корок и эрозия/изъязвление (6.2). Другие описанные реакции (происходящие у > 2% субъектов, которых лечили с помощью ZYCLARA(r)) включают головную боль, усталость, тошноту и лихорадку (6.1).
Чтобы сообщить о ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255 или с FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) по номеру 1-800-FDA-1088 или на www.fda.gov/medwatch.
Смотри п. 17 об ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ и одобренной FDA маркировке для пациентов.
Выпущено" март 2010 г.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: СОДЕРЖАНИЕ*
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
1.2 Неоцененные группы населения
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
2.1 Актинический кератоз
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
5.2 Системные реакции
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1 Опыт клинических испытаний
6.2 Опыт постмаркетингового применения
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
8.3 Кормящие матери
8.4 Применение в педиатрии
8.5 Применение в гериатрии
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
11. ОПИСАНИЕ
10.
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
12.2 Фармакодинамика
12.3 Фармакокинетика
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
17.1 Указания по введению
17.2 Локальные кожные реакции
17.3 Системные реакции
17.4 Рекомендованный способ введения
*Разделы и подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению, не перечислены.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) всего лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых.
1.2 Неоцененные группы населения
1.2
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении актинического кератоза с более чем одним курсом лечения из 2 циклов в одной и той же области не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) в отношении пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении пациентов с пигментной ксеродермой не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении остроконечных кондилом наружных половых органов не установлена.
Пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями следует применять крем ZYCLARA(r) с осторожностью.
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.
2.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r) следует наносить один раз в день перед сном на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Крем ZYCLARA(r) следует наносить в виде тонкой пленки на область обработки целиком и втирать до тех пор, пока крем zyclara(r) больше не будет виден. Можно наносить до 2 пакетов крема ZYCLARA(r) на область обработки при каждом нанесении. Крем ZYCLARA(r) следует оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом ZYCLARA(r).
Пациентам следует мыть руки до и после нанесения крема ZYCLARA(r).
Избегайте применения в губы и ноздри или на губах и ноздрях. Не применяйте в глаза или возле глаз.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными [смотри Побочные реакции (6.1, 6.2)]. Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Однако никакой из 2-недельных циклов лечения не следует продлевать из-за пропущенных доз или перерывов. В течение курса лечения можно наблюдать временное увеличение количества очагов АК. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до разрешения локальных кожных реакций. Пациенту следует продолжать дозирование, как назначено. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть.
Крем ZYCLARA(r) упакован в одноразовые пакеты, с 28 пакетами, поставляемыми на коробку. Пациентам следует назначать не более чем 56 пакетов в течение общего курса лечения из 2 циклов. От использованных пакетов следует избавляться. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно.
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА Крем, 3,75%, крем от белого до бледно-желтого цвета.
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствуют.
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
Интенсивные локальные кожные реакции, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема ZYCLARA(r) и могут потребовать прерывания дозирования [смотри Дозы и введение (2) и Побочные реакции
(6)]. Крем ZYCLARA(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, в том числе хронической реакции "трансплантат против хозяина".
Введение крема ZYCLARA(r) не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
Следует избегать сопутствующего применения крема ZYCLARA(r) и любого другого крема имиквимода в одной и той же области обработки, так как они содержат один и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть локальных кожных реакций.
5.2 Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента [смотри Побочные реакции (6)].
Лимфаденопатия происходила у 2% субъектов, которых лечили с помощью крема ZYCLARA(r) [см. Побочные реакции (6)]. Эта реакция разрешилась у всех субъектов к 4 неделе после завершения лечения.
Безопасность сопутствующего применения крема ZYCLARA(r) и любых других кремов имиквимода не установлена, и его следует избегать, так как они содержат один и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть локальных кожных реакций.
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема ZYCLARA(r) по причине беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема ZYCLARA(r). Пациентам с загаром следует советовать не применять крем ZYCLARA(r) до полного восстановления. Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и
таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, применяя крем ZYCLARA(r).
В исследовании фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли [смотри Доклиническую токсикологию (13.1)\. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Вследствие этого пациентам следует минимизировать или избегать облучения естественным или искусственным солнечным светом.
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Поскольку клинические испытания проводили в широко варьирующих условиях, степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
6.1 Опыт клинических испытаний
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема ZYCLARA(r) или плацебо 319 субъектов, зачисленных в два двойных слепых контролируемых носителем испытания. Субъекты наносили до двух пакетов крема ZYCLARA(r) или носителя ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения.
Локальные кожные реакции могут выходить за рамки области обработки.
В целом, в клинических испытаниях 11% (17/160) субъектов с кремом ZYCLARA(r) и 0% с кремом носителя требовали перерывов в связи с побочными реакциями.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся у субъектов, которых лечили с помощью крема ZYCLARA(r), включают: кровотечение в месте нанесения, опухание в месте нанесения, артралгию, хейлит, озноб, дерматит, опоясывающий герпес, гриппоподобное заболевание, бессонницу, вялость, миалгию, панцитопению, зуд, плоскоклеточную карциному и рвоту.
6.2 Опыт клинических испытаний: исследования безопасности в отношении кожи
В настоящее время не сообщается о постмаркетинговых побочных реакциях крема ZYCLARA(r).
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.
6.3 Опыт постмаркетингового применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: простой герпес.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия, задержка мочи, дизурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофический рубец.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна.
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
Категория беременности С:
Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют. Крем ZYCLARA(r) следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Примечание: расчеты экспозиций животных, кратных экспозициям человека, основывались на сравнениях ежедневной дозы в репродуктивных токсикологических исследованиях, описанных в данной этикетке. Экспозиции животных, кратные экспозициям человека, основывались на сравнениях еженедельной дозы в исследованиях канцерогенности, описанных в данной этикетке. Для соотношений экспозиций животных, кратных экспозициям человека, которые представлены в данной этикетке, максимальная рекомендуемая для человека доза (MRHD) была установлена в размере 2 пакетов (500 мг крема) на курс лечения кремом ZYCLARA(r) (имиквимод 3,75%; 18,75 мг имиквимода).
Исследования системного эмбриофетального развития проводили на крысах и кроликах. Пероральные дозы в 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные день 6-15) беременным самкам крыс. При наличии материнской токсичности фетальные эффекты, отмечавшиеся при 20 мг/кг/день (190Х MRHD на основании сравнений AUC), включали повышенные темпы резорбции, сниженный вес плодов, задержку окостенения скелета, искривление костей конечностей, и два плода в одном помете (2 из 1567 плодов) продемонстрировали экзэнцефалию, выпяченные языки и низко расположенные уши. Не отмечалось
связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 5 мг/кг/день (32Х MRHD на основании сравнений AUC).
Внутривенные дозы в 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 2 мг/кг/день (2,IX MRHD на основании сравнений BSA), наивысшей дозе, оцененной в данном исследовании, или при 1 мг/кг/день (134Х MRHD на основании сравнений AUC).
Комбинированное исследование фертильности и пери- и постнатального развития проводили на крысах. Пероральные дозы в 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода вводили самцам крыс, начиная от 70 дней до спаривания и в продолжение периода спаривания, и самкам крыс, начиная от 14 дней до спаривания и в продолжение родов и лактации. Не отмечалось эффектов в отношении роста, фертильности, размножения или постнатального развития при дозах до 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC), наивысшей дозы, оцененной в данном исследовании. В отсутствие материнской токсичности отмечали искривление костей конечностей у плодов F1 при дозе в 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC). Данный фетальный эффект также отмечали в пероральном исследовании эмбриофетального развития на крысах, которое проводили с имиквимодом. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении тератогенности при 3 мг/кг/день (14Х MRHD на основании сравнений AUC).
8.3 Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли имиквимод с человеческим молоком после применения крема ZYCLARA(r). Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема ZYCLARA(r) кормящим женщинам.
8.4 Применение в педиатрии
АК не является состоянием, которое, как правило, наблюдается в педиатрической группе населения. Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) относительно АК у пациентов моложе 18 лет не установлена.
8.5 Применение в гериатрии
Из 160 субъектов, которых лечили с помощью крема ZYCLARA(r) в клинических исследованиях, 78 субъектов были в возрасте 65 лет или старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности.
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема ZYCLARA(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
В клиническом испытании после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг (что эквивалентно приему внутрь такого содержания имиквимода, как > 21 пакет крема ZYCLARA(r)) сообщалось об артериальной гипотензии. Она разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
11. ОПИСАНИЕ
Крем ZYCLARA(r) предназначен для местного введения. Каждый грамм содержит 37,5 мг имиквимода в быстро впитывающейся кремовой основе типа "масло в воде" от грязно-белого до бледно-желтоватого оттенка, состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
По химическому составу имиквимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу C14H16N4 и молекулярный вес 240,3. Его структурная формула представляет собой:
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
Механизм действия крема ZYCLARA(r) при лечении очагов АК неизвестен.
12.2 Фармакодинамика
Фармакодинамика ZYCLARA(r) неизвестна. Имиквимод является агонистом толл-подобного рецептора 7, который активирует иммунные клетки. Местное нанесение на кожу связано с увеличением маркеров для цитокинов и иммунных клеток.
В исследовании 18 субъектов с АК, в котором сравнивается крем Aldara(r) (имиквимод), 5% с носителем, сообщалось о повышениях уровней биомаркеров CD3, CD4, CD8, CD 11с и CD68 относительно исходного уровня на 2 неделю у субъектов, которых лечили с помощью крема Aldara(r) (имиквимод), 5%; однако, клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
12.3 Фармакокинетика
После дозирования 2 пакетов один раз в день (18,75 мг имиквимода/день) в течение срока до трех недель наблюдали системное всасывание имиквимода у всех субъектов при нанесении крема ZYCLARA(r) на лицо и/или волосистую часть кожи головы 17 субъектов с по меньшей мере 10 очагами АК. Средняя пиковая концентрация имиквимода в сыворотке в конце испытания составляла приблизительно 0,323 нг/мл. Медианное время до максимальных концентраций (Тшах) имело место через 9 часов после дозирования. На основании периода полувыведения имиквимода из плазмы, который наблюдали в конце исследования, 29,3 ± 17,0 часов, можно ожидать, что равновесные концентрации будут иметь место к 7 дням при дозировании один раз в день.
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ токсикология
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
В пероральном (зондовое питание) исследовании канцерогенности на крысах имиквимод вводили крысам линии Вистар по графику дозирования 2Х/неделя (до 6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. В пероральном исследовании канцерогенности на крысах не отмечались связанные с лечением опухоли до наивысших тестируемых в данном исследовании доз в 6 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самкам крыс (8,2Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC),
4 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самцам крыс (7, IX MRHD на основании еженедельных сравнений AUC) или 3 мг/кг, которые вводили 7Х/неделя самцам и самкам крыс (14Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC).
В кожном исследовании канцерогенности на мышах крем имиквимода (до
5 мг/кг/нанесение имиквимода или 0,3% крема имиквимода) наносили на спины мышей ЗХ/неделя в течение 24 месяцев. Отметили статистически значимое увеличение частоты возникновения форм аденомы или карциномы печени при высокой дозе у самцов мышей по сравнению с контрольными самцами мышей (24Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC). Для контрольной группы животных с кремом носителя наблюдали увеличенное число кожных папиллом только в месте обработки.
В 52-недельном кожном исследовании фотоканцерогенности медианное время начала формирования кожной опухоли уменьшалось у безволосых мышей после постоянного местного дозирования (ЗХ/неделя; 40 недель лечения, за которыми следовали 12 недель наблюдения) с совместно действующим подверганием воздействию УФ-излучения (5 дней в неделю) с носителем в отдельности. Не отмечалось дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя при добавлении активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя.
Имиквимод не выявил доказательств мутагенной или кластогенной способности на основании результатов пяти тестов in vitro на генотоксичность (анализ Эймса, анализ на клетках лимфомы мышей L5178Y, анализ на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, анализ на хромосомные аберрации в
лимфоцитах человека и анализ на трансформацию SHE клеток) и трех тестов in vivo на генотоксичность (цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало эффектов в отношении роста, фертильности или размножения в дозах до 29Х MRHD на основании сравнений AUC.
14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
14.1 Актинический кератоз
В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых носителем клинических исследованиях 319 субъектов с АК лечили кремом ZYCLARA(r) или кремом носителя. В исследования зачисляли субъектов > 18-летнего возраста с 5-20 типичными видимыми или пальпируемыми очагами АК на лице или волосистой части кожи головы. Исследуемый крем наносили либо на лицо целиком (за исключением ушей), либо на лысеющую волосистую часть кожи головы один раз в день на протяжении двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Субъекты затем оставались в исследовании на 8-недельный период последующего наблюдения, в течение которого они возвращались для клинических наблюдений и мониторинга безопасности. Субъекты исследования колебались по возрасту в пределах от 36 до 90 лет, и 54% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили кремом ZYCLARA(r), принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования до двух пакетов исследуемого крема наносили на область обработки целиком перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Эффективность определяли по количеству очагов АК при посещении через 8 недель после лечения. Подсчитывали все очаги АК в области обработки, включая очаги на исходном уровне, так же как и очаги, которые появились в течение терапии.
Полное очищение требовало отсутствия любых очагов, включая те, которые появились в течение терапии в области обработки. Степени полного и частичного очищения показаны в таблицах ниже. Степень частичного очищения определяли как
процентную долю субъектов, у которых число очагов АК на исходном уровне сократилось на 75% или более. Степень частичного очищения измеряли относительно показателей числа очагов АК на исходном уровне.
В течение курса лечения 86% (138/160) субъектов испытывали временное увеличение числа очагов, оцененных как очаги актинического кератоза, по отношению к числу, имеющемуся в наличии на исходном уровне в пределах области обработки.
16 КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод) 3,75% поставляется в одноразовых пакетах, содержащих 250 мг крема. Доступен в виде коробки с 28 пакетами NDC 29336-710-28. Хранить при температуре 25°С (77°F); допускаются отклонения в пределах 15-30°С (59-86°F) [смотри Комнатная температура, контролируемая USP].
Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте. 17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Смотри одобренную FDA маркировку для пациентов (17.7). 17.1 Общая информация:
Крем ZYCLARA(r) следует применять, как назначено врачом [смотри Дозы и введение (2)]. Крем ZYCLARA(r) предназначен только для наружного применения.
Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями [смотри Показания и применение (1) и Дозы и введение (2)].
Область обработки не следует забинтовывать или иным способом закрывать. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом ZYCLARA(r).
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r).
17.2 Локальные кожные реакции
Пациенты могут испытывать локальные кожные реакции в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r). Потенциальные локальные кожные реакции включают эритему, отек, эрозии/изъязвление, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Эти реакции могут колебаться в пределах от легких до тяжелых по интенсивности и могут выходить за рамки места нанесения на окружающую кожу. Пациенты могут также испытывать реакции в месте нанесения, такие как чесотка, раздражение или боль [смотри Побочные реакции (б)].
Локальные кожные реакции могут быть такими интенсивными, что пациентам может потребоваться перерыв в лечении. Лечение кремом ZYCLARA(r) может быть возобновлено после того, как кожная реакция ослабеет, как это определено врачом. Однако каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Пациентам следует безотлагательно связаться со своим врачом, если они испытывают любые признаки заболевания или симптомы в месте нанесения, которые ограничивают или препятствуют их повседневной деятельности или делают дальнейшее применение крема ZYCLARA(r) затруднительным.
По причине локальных кожных реакций в течение курса лечения и до заживления область обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. После применения крема имиквимода сообщалось о локализованной
гипопигментации и гиперпигментации. Такие изменения цвета кожи у некоторых пациентов могут быть постоянными.
17.3 Системные реакции
Пациенты могут испытывать гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r). Системные признаки заболевания и симптомы могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, миалгию, артралгию и озноб [смотри Побочные реакции (6)]. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента.
17.4 Рекомендованный способ введения
Дозирование составляет один раз в день перед сном на кожу пораженной области (на лицо целиком или на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Однако период лечения не следует продлевать за рамки двух 2-недельных циклов лечения из-за пропущенных доз или перерывов {смотри Дозы и введение (2.1)].
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема ZYCLARA(r). Перед нанесением крема ZYCLARA(r) пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и позволить области как следует высохнуть.
Рекомендуется промывать область обработки мягким мыльным раствором и водой через 8 часов после нанесения крема ZYCLARA(r).
Большинство пациентов, применяя крем ZYCLARA(r) для лечения АК, испытывают эритему, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок в месте нанесения при нормальном дозировании [смотри Побочные реакции (6.1)].
Применение солнцезащитного крема приветствуется, и пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света (горизонтальные солярии или лечение ультрафиолетовым излучением А/В) при применении крема ZYCLARA(r) [смотри Предупреждения и меры предосторожности (5.3)].
Субклинические очаги АК могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения {смотри Клинические исследования (14.1)\.
17.7 Одобренная FDA маркировка для пациентов
Информация для пациентов
Крем ZYCLARA(r) [имиквимод], 3,75% (Имиквимод)
ВАЖНО: не для ротового, глазного или вагинального применения.
Прочитайте информацию для пациентов, которая входит в комплект крема ZYCLARA(r), прежде чем Вы начнете его применение и каждый раз, когда Вы получаете дополнение. Может присутствовать новая информация. Данный буклет не заменяет беседы с Вашим лечащим врачом о Вашем болезненном состоянии или лечении. Если Вы не понимаете информацию или имеете любые вопросы о креме ZYCLARA(r), поговорите с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Что такое крем ZYCLARA(r)?
Крем ZYCLARA(r) является (местным) лекарством только для накожного применения, применяемым для лечения:
• актинического кератоза у взрослых с нормальным состоянием иммунной системы. Актинический кератоз может вызывается слишком сильным воздействием солнца.
Крем ZYCLARA(r) действует не для каждого. Кому не следует применять крем ZYCLARA(r)?
• Крем ZYCLARA(r) не исследовали с участием детей в возрасте до 18 лет. Дети обычно не приобретают актинический кератоз.
Перед применением крема ZYCLARA(r) расскажите своему лечащему врачу:
• обо всех своих болезненных состояниях, включая то, если вы
о беременны или планируете забеременеть. Неизвестно, может ли крем ZYCLARA(r) нанести вред вашему будущему младенцу.
о кормите грудью. Неизвестно, переходит ли крем Zyclara(r) в Ваше молоко, и может ли он нанести вред вашему младенцу.
• обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки. Особенно расскажите Вашему лечащему врачу о том, если Вы проходили другие курсы лечения актинического кератоза. Крем ZYCLARA(r) не следует применять, пока Ваша кожа не заживет после других курсов лечения.
Как мне следует применять крем ZYCLARA(r)?
• Применяйте крем ZYCLARA(r) в точности так, как назначено Вашим лечащим врачом. Крем ZYCLARA(r) предназначен только для накожного применения. Не принимайте внутрь и не применяйте в глаза, губы, ноздри или возле них. Не применяйте крем ZYCLARA(r), если Ваш лечащий врач не научил Вас правильному способу его применения. Поговорите со своим лечащим врачом, если у Вас имеются любые вопросы.
• Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем ZYCLARA(r) и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не применяйте крем ZYCLARA(r) дольше, чем назначено. Применение слишком большого количества крема ZYCLARA(r), или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другой побочный эффект. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если крем ZYCLARA(r) не действует в Вашем случае.
Крем ZYCLARA(r) наносят один раз в день в течение двух недель. Следующие две недели лечение отсутствует. Затем крем ZYCLARA(r) наносят один раз в день в течение еще двух недель.
Крем ZYCLARA(r) обыкновенно оставляют на коже примерно на 8 часов. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими, если Ваш лечащий врач не сказал Вам иного. Крем ZYCLARA(r) следует применять для обработки либо целого лица, либо лысеющей волосистой части кожи головы.
Нанесение крема ZYCLARA(r) Крем ZYCLARA(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет или пакеты крема ZYCLARA(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте крем ZYCLARA(r) больше, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте более чем по два пакета на каждое нанесение.
• Разотрите крем ZYCLARA(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в Ваши глаза или вокруг них.
• Выбросьте открытый пакет крема ZYCLARA(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем ZYCLARA(r) не использовали полностью.
• После нанесения крема ZYCLARA(r) хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем ZYCLARA(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем ZYCLARA(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем ZYCLARA(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем ZYCLARA(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите их водой.
Чего следует избегать при использовании крема ZYCLARA(r)?
• Не накрывайте область обработки бинтами или другими закрытыми повязками. В случае необходимости приемлемыми для применения являются хлопчатобумажные марлевые повязки.
• Не применяйте крем ZYCLARA(r) в глаза, губы, ноздри или возле них.
• Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и избегайте солнечного света, насколько возможно, в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r). Применяйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду, если Вы выходите на улицу в дневное время.
Каковы возможные побочные эффекты крема ZYCLARA(r)?
Побочные эффекты крема ZYCLARA(r) могут включать кожные реакции в месте обработки, такие как:
• покраснение
• опухание
• рана, волдырь или язва
• кожа, которая становится уплотненной или утолщенной
• отшелушивание кожи
• образование струпьев и корок
• чесотка
• жжение
• изменение цвета кожи, которое не всегда проходит
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи.
Побочные эффекты, такие как покраснение, образование струпьев, чесотка и жжение в месте, где наносят крем ZYCLARA(r), являются обычными, и иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем ZYCLARA(r). При применении крема ZYCLARA(r) можно также испытывать опухание, образование небольших открытых ран и дренаж. Вы можете также испытывать чесотку, раздражение или боль. Очаги актинического кератоза, которые не были заметны ранее, могут появиться в течение курса лечения и могут позже исчезнуть. Если у Вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом.
У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема ZYCLARA(r) или применяете его неправильным образом. Немедленно прекратите применение крема ZYCLARA(r) и обратитесь к Вашему лечащему врачу, если Вы приобретете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность, либо которые не проходят. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема ZYCLARA(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие побочные эффекты крема ZYCLARA(r) включают головную боль, боль в спине, тупые боли в мышцах, тупые боли в суставах, усталость, гриппоподобные симптомы, опухшие лимфатические узлы, тошноту и диарею.
Если реакции кажутся чрезмерными, либо если кожа разрывается, или развиваются раны в течение первой недели лечения, если развиваются гриппоподобные симптомы или если Вы начинаете чувствовать себя нехорошо в любое время, прекратите нанесение крема ZYCLARA(r) и свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Это не все побочные эффекты крема ZYCLARA(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Как мне хранить крем ZYCLARA(r)?
• Храните крем ZYCLARA(r) при температуре 39-77°F (4-25°С). Не
замораживайте.
• Держите крем ZYCLARA(r) и все лекарства в недоступном для детей месте.
Общая информация о креме ZYCLARA(r)
Иногда лекарства назначают при состояниях, не упомянутых в информационных буклетах для пациентов. Не применяйте крем ZYCLARA(r) при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем ZYCLARA(r) другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы.
В данном буклете обобщается наиболее важная информация о креме ZYCLARA(r). Если Вы хотели бы получить дополнительную информацию, поговорите с Вашим лечащим врачом. Вы можете спросить Вашего фармацевта или лечащего врача насчет информации о креме ZYCLARA(r), которая выписана для лечащего врача. Если у вас есть другие вопросы о креме ZYCLARA(r), позвоните по номеру 1-800-3280255.
Что является ингредиентами крема ZYCLARA(r)?
Активный ингредиент: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производится
ЗМ Health Care Limited
Лафборо LE11 1ЕР, Англия
Распространяется
Graceway Pharmaceuticals LLC
Бристоль, Теннесси 37620
[000321] Крем Zyclara(r) [zi-clar-a] (имиквимод), 3,75%
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ В ОТНОШЕНИИ КОНДИЛОМ НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ И ПЕРИАНАЛЬНЫХ КОНДИЛОМ
Данные основные положения не включают всю информацию, необходимую для применения крема ZYCLARA(r) безопасно и эффективно. Смотри полную инструкцию по применению крема Zyclara(r).
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод), 3,75% Только для местного применения
Первоначальное одобрение в США:
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем Zyclara(r) показан для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок у пациентов в возрасте 12 лет или старше (11).
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем Zyclara(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения. (2)
• Остроконечные кондиломы наружных половых органов: ежедневно на остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы до полного очищения или в течение периода до 8 недель (2.1).
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем Zyclara(r) (имиквимод), 3,75% поставляется в одноразовых пакетах по 28 штук на порционную упаковку, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 9,4 мг имиквимода. (3)
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: СОДЕРЖАНИЕ*
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Неоцененные группы населения
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
5.2 Системные реакции
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
5.4 Неоцененные пути применения: остроконечные кондиломы наружных половых органов
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1 Опыт клинических испытаний
6.2 Опыт испытаний безопасности в отношении кожи
6.3 Опыт постмаркетингового применения
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Отсутствуют (4).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Могут происходить интенсивные локальные воспалительные реакции (например, мокнутие кожи, эрозия). Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.1, 6).
• Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или BOS2 877672.1 221
даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования (2, 5.2, 6).
• Избегайте воздействия солнечного света и ламп солнечного света на пораженные области (5.3).
• Не рекомендуется лечение уретрального, интравагинального, цервикального, ректального или интраанального вирусного заболевания. (5.)
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Таблица 1. Локальные кожные реакции в области обработки по определению исследователя.
Таблица 2. Связанные с лечением побочные реакции, происходящие у > 1% субъектов, которых лечили кремом Zyclara(r), и с большей частотой, чем с плацебо, у любого пола. (6)
Чтобы сообщить о ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255 или с FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) по номеру 1-800-FDA-1088 или на www.fda.gov/medwatch.
Смотри п. 17 об ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ и одобренной FDA маркировке для пациентов.
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
8.1 Беременность
8.3 Кормящие матери
8.4 Применение в педиатрии
8.5 Применение в гериатрии
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
11.
ОПИСАНИЕ
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
12.2 Фармакодинамика
12.3 Фармакокинетика
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
17.1 Указания по введению
17.2 Локальные кожные реакции
17.3 Системные реакции
17.4 Рекомендованный способ введения
17.7 Одобренная FDA маркировка для пациентов
^Разделы и подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению, не перечислены.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем Zyclara(r) показан для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок, либо присутствующих в начале терапии, либо возникающих в течение терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
1.1 Неоцененные группы населения
Безопасность и эффективность крема Zyclara(r) в отношении пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями следует применять крем Zyclara(r) с осторожностью.
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем Zyclara(r) не предназначен для перорального, офтальмического, интраанального или интравагинального применения. Крем Zyclara(r) следует наносить один раз в день на остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы. Крем Zyclara(r) следует применять в течение периода до 8 недель. Крем Zyclara(r) следует наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r).
Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения крема Zyclara(r).
Тонкий слой крема Zyclara(r) следует наносить на области существующих и возникающих кондилом и втирать до тех пор, пока крем Zyclara(r) больше не будет виден. Не следует закрывать место нанесения. После периода обработки крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой.
Локальные кожные реакции в месте обработки являются обычными {смотри Побочные реакции (6.2)]. Можно сделать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальных кожных реакций. Лечение можно возобновить, как только реакция ослабеет. Неокклюзионные повязки, такие как хлопчатобумажная марля или хлопчатобумажное белье, можно применять при устранении кожных реакций.
Крем Zyclara(r) упакован в одноразовые пакеты с 28 пакетами, поставляемыми на коробку, которые содержат достаточное количество крема Zyclara(r), чтобы покрыть области кондилом; использования избыточных количеств крема Zyclara(r) следует избегать. Пациентам следует назначать не более чем 2 порционные упаковки (56 пакетов) в течение курса лечения. От неиспользованных пакетов следует избавиться. От частично использованных пакетов следует избавиться и не применять повторно.
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем Zyclara(r) (имиквимод), 3,75% поставляется в одноразовых пакетах, каждый из которых содержит 250 мг крема, что эквивалентно 9,4 мг имиквимода. Крем Zyclara(r) поставляется в порционных упаковках по 28 пакетов в каждой.
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствуют.
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
Интенсивные локальные кожные реакции, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема Zyclara(r) и могут потребовать прерывания дозирования [смотри Дозы и введение (2) и Побочные реакции (б)]. Крем Zyclara(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, в том числе хронической реакции "трансплантат против хозяина".
Введение крема Zyclara(r) не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
5.2 Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, лихорадку, миалгию, недомогание и тошноту. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента [смотри Побочные реакции (б)].
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
В исследовании фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли [смотри Доклиническую токсикологию (J3.J)]. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Вследствие этого пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света на пораженные области.
5.4 Неоцененные пути применения
Крем Zyclara(r) не оценивали в отношении лечения уретрального, интравагинального, цервикального, ректального или интраанального заболевания, вызванного вирусом папилломы человека.
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Клинические испытания проводят в широко варьирующих условиях. Степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
6.1 Опыт клинических испытаний
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в отношении кондилом наружных половых органов 602 субъекта наносили до одного пакета крема Zyclara(r) или плацебо ежедневно в течение срока до 8 недель. Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, являлись локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
В целом менее чем 1% (3/400) субъектов, которых лечили с помощью крема Zyclara(r), остановили применение в связи с локальными кожными реакциями/реакциями в месте нанесения. Частота возникновения и тяжесть локальных кожных реакций в течение контролируемых клинических исследований показаны в таблице 1 ниже.
Таблица 1. Локальные кожные реакции в области обработки по определению исследователя
Крем Zyclara(r)
Плацебо
Женщины п=217
Мужчины п=183 Женщины п=106 Мужчины п=96
74%
41%
Эритема
35%
Отек (уплотнение)
Мокнутие/Экссудат
Шелушение/Отслаивание 26% /Сухость
18%
Образование струпьев/корок
Эрозия/Изъязвление
36%
Тяжелые Все
10% 2% 1% 0%
<1%
13%
степени*
78%
48%
39%
39%
-34%
42%
Тяжелые Все
степени*
37%
11%
Тяжелые
1% 0% 0% 0%
* Легкие, умеренные или тяжелые
Локальные кожные реакции регистрировали в качестве побочных явлений, если они выходили за рамки области обработки, если они требовали любого медицинского вмешательства или если они приводили к остановке исследования с участием пациента.
Выбранные побочные реакции, связанные с лечением, перечислены ниже.
Таблица 2. Связанные с лечением побочные реакции, происходящие у > 1% субъектов, которых лечили с помощью Zyclara(r), и с большей частотой, чем с плацебо, у любого пола.
Женщины
Мужчины
Предпочтительный термин Крем Zyclara(r) п=217 Плацебо п= 106 Крем Zyclara(r) п= 183 Плацебо п=96
Боль в месте нанесения 7,8%
Раздражение в месте 5,5%
нанесения
Зуд в месте нанесения 3,2%
Кровотечение в месте 1,4%
нанесения
Выделение в месте нанесения 1,4%
Эритема в месте нанесения 1,4%
Реакция в месте нанесения 0,9%
Быстропроходящая сыпь в 0,9%
месте нанесения
Боль в мошонке 0%
Экскориация в месте 0%
нанесения
Выделение секреторной 0%
жидкости
Эритема мошонки 0%
Язва мошонки 0%
Отек мошонки 0%
Генитальный зуд 0%
Панникулит в месте 0%
нанесения
0% 0,9%
1,9% 0,9%
0% 0% 0% 0%
0% 0%
0% 0% 0% 0% 0% 5,5% 6,0%
1,6% 1,5%
0,5% 0% 1,1% 1,1%
1,6% 1,1%
1,1%
1,1% 1,1% 1,1% 1,1% 1,1% 1,0% 1,0%
0% 0%
0% 0% 0% 0%
0% 0%
0% 0% 0% 0% 0%
Системные побочные реакции, которые рассматривались как связанные с лечением в клинических испытаниях, в которые вовлекали крем Zyclara(r), включали боль, гипертермию (лихорадку), грипп и миалгию.
Побочные реакции, которые наблюдали в клинических испытаниях в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов, в которые вовлекали 5% крем имиквимода, включали: паховый дерматомикоз, раздражительность в месте нанесения, гипопигментацию, чувствительность, жжение и болезненность.
Другие системные побочные реакции, которые рассматривались как связанные с лечением в клинических испытаниях в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов, в которые вовлекали 5% крем имиквимода, включали: головную боль, гриппоподобные симптомы, утомляемость, недомогание, тошноту и диарею.
6.2 Опыт испытаний безопасности в отношении кожи
В исследованиях провокационной повторной кожной аллергической пробы, включающих фазы индукции и провокации, не было получено доказательств того, что крем имиквимода вызывает фотоаллергенность или контактную сенсибилизацию в здоровой коже; однако в тестировании на кумулятивное раздражение была выявлена способность крема имиквимода вызывать раздражение, и в клинических исследованиях сообщалось о реакциях в месте нанесения [смотри Побочные реакции (б)].
6.3 Опыт постмаркетингового применения
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Расстройства в месте нанесения: покалывание в месте нанесения. Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: простой герпес. Расстройства костно-мышечной системы: артралгия.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофический рубец.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна.
8 ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
Категория беременности С
Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют. Крем Zyclara(r) следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Примечание: расчеты экспозиций животных, кратных экспозициям человека, основывались на сравнениях ежедневной дозы в данной этикетке. Для соотношений
экспозиций животных, кратных экспозициям человека, которые представлены в данной этикетке, максимальная рекомендуемая для человека доза (MRHD) была установлена в размере 1 пакета (250 мг крема) на курс лечения кремом Zyclara(r) (имиквимод 3,75%; 9,375 мг имиквимода).
Исследования системного эмбриофетального развития проводили на крысах и кроликах. Пероральные дозы в 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-15) беременным самкам крыс. При наличии материнской токсичности фетальные эффекты, отмечавшиеся при 20 мг/кг/день (375Х MRHD на основании сравнений AUC), включали повышенные темпы резорбции, сниженный вес плодов, задержку окостенения скелета, искривление костей конечностей, и два плода в одном помете (2 из 1567 плодов) продемонстрировали экзэнцефалию, выпяченные языки и низко расположенные уши. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при
5 мг/кг/день (73Х MRHD на основании сравнений AUC).
Внутривенные дозы в 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 2 мг/кг/день (2,IX MRHD на основании сравнений BSA), наивысшей дозе, оцененной в данном исследовании, или при 1 мг/кг/день (234Х MRHD на основании сравнений AUC).
Комбинированное исследование фертильности и пери- и постнатального развития проводили на крысах. Пероральные дозы в 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода вводили самцам крыс, начиная от 70 дней до спаривания и в продолжение периода спаривания, и самкам крыс, начиная от 14 дней до спаривания и в продолжение родов и лактации. Не отмечалось эффектов в отношении роста, фертильности, размножения или постнатального развития при дозах до 6 мг/кг/день (50Х MRHD на основании сравнений AUC), наивысшей дозы, оцененной в данном исследовании. В отсутствие материнской токсичности отмечали искривление костей конечностей у плодов F1 при дозе в
6 мг/кг/день (50Х MRHD на основании сравнений AUC). Данный фетальный эффект также отмечали в пероральном исследовании эмбриофетального развития на крысах, которое проводили с имиквимодом. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении тератогенности при 3 мг/кг/день (24Х MRHD на основании сравнений AUC).
8.3 Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли имиквимод с человеческим молоком после применения крема Zyclara(r). Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема Zyclara(r) кормящим женщинам.
8.4 Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность у пациентов с наружными кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами в возрасте до 12 лет не установлена.
8.5 Применение в гериатрии
Из 399 субъектов, которых лечили кремом Zyclara(r) в клинических исследованиях EGW, 5 субъектов (1%) были в возрасте 65 лет и старше. Данные являлись слишком скудными, чтобы можно было оценить эффекты лечения в данной группе населения. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и молодыми субъектами, но большая чувствительность некоторых лиц старшего возраста не может быть исключена.
10 ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема Zyclara(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Побочным явлением, в наибольшей степени вызывающим опасения с клинической точки зрения, о котором сообщили после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг (что эквивалентно приему внутрь такого содержания имиквимода, как > 21 пакет крема Zyclara(r)), являлась артериальная гипотензия, которая разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
11. ОПИСАНИЕ
Крем Zyclara(r) является агонистом толл-подобных рецепторов, предназначенным для местного введения. Каждый грамм содержит 37,5 мг имиквимода в быстро впитывающейся грязно-белой кремовой основе типа "масло в воде", состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
По химическому составу имиквимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу С^Н^^и молекулярный вес 240,3. Его структурная формула представляет собой:
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
Механизм действия крема Zyclara(r) неизвестен.
12.2 Фармакодинамика
Имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью в культуре клеток. В исследовании с участием 22 пациентов с кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами, в котором сравнивали 5% крем имиквимода и носитель, показано, что имиквимод индуцирует мРНК, кодирующую цитокины, включая интерферон-а, в месте обработки. Кроме того, мРНК HPV L1 и ДНК HPV значительно уменьшились после лечения. Однако клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
12.3 Фармакокинетика
Наблюдали системное всасывание имиквимода (до 9,4 мг [один пакет]) по всей пораженной коже 18 субъектов с EGW при дозировании один раз в день в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке крови на 21 день составляла 0,488 нг/мл.
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.2 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
В пероральном (зондовое питание) исследовании канцерогенности на крысах имиквимод вводили крысам линии Вистар по графику дозирования 2Х/неделя (до 6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. В пероральном исследовании канцерогенности на крысах не отмечались связанные с лечением опухоли до наивысших тестируемых в данном исследовании доз в 6 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самкам крыс (50Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC),
4 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самцам крыс (40Х MRHD) или 3 мг/кг, которые вводили 7Х/неделя самцам и самкам крыс (25Х MRHD).
В кожном исследовании канцерогенности на мышах крем имиквимода (до
5 мг/кг/нанесение имиквимода или 0,3% крема имиквимода) наносили на спины мышей ЗХ/неделя в течение 24 месяцев. Отметили статистически значимое увеличение частоты возникновения форм аденомы или карциномы печени при высокой дозе у самцов мышей по сравнению с контрольными самцами мышей (96Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC). Для контрольной группы животных с кремом носителя наблюдали увеличенное число кожных папиллом только в месте обработки.
В 52-недельном кожном исследовании фотоканцерогенности медианное время начала формирования кожной опухоли уменьшалось у безволосых мышей после постоянного местного дозирования (ЗХ/неделя; 40 недель лечения, за которыми следовали 12 недель наблюдения) с совместно действующим подверганием воздействию УФ-излучения (5 дней в неделю) с носителем в отдельности. Не отмечалось дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя при добавлении активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя.
Имиквимод не выявил доказательств мутагенной или кластогенной способности на основании результатов пяти тестов in vitro на генотоксичность (анализ Эймса, анализ на клетках лимфомы мышей L5178Y, анализ на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и анализ на трансформацию SHE клеток) и трех тестов in vivo на генотоксичность (цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало эффектов в отношении роста, фертильности или размножения при дозах до 57Х MRHD на основании сравнений AUC.
14 КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях 601 субъекта с EGW лечили 3,75% кремом имиквимода или соответствующим кремом плацебо. В исследования зачисляли субъектов в возрасте от 15 до 81 года. Исходный уровень области кондилом колебался от 6 до 5579 мм , а исходный уровень количества кондилом колебался от 2 до 48 кондилом. Большинство субъектов на исходном уровне имели две или более обрабатываемые анатомические области. Анатомические области включали: паховую, промежностную и перианальную области (у обоих полов); головку полового члена, ствол полового члена, мошонку и крайнюю плоть (у мужчин); и вульву (у женщин). До одного пакета исследуемого крема наносили один раз в день на каждую кондилому, выявленную на исходном уровне, и любую новую кондилому, которая появилась в течение периода лечения. Исследуемый крем наносили на все кондиломы перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Субъекты продолжали нанесение исследуемого крема в течение срока до 8 недель или пока они не достигли полного очищения от всех (на исходном уровне и новых) кондилом во всех анатомических областях. Субъектов, не достигающих полного очищения от кондилом к посещению на 8 неделе (конец лечения, EOT), оценивали в течение срока до 8 недель или пока они не достигли полного очищения в течение дополнительного 8-недельного периода без лечения. Субъекты, которые достигли полного очищения от всех кондилом в любое время до
посещения на 16 неделе, поступили под последующее 12-недельное наблюдение на период рецидивов.
Эффективность определяли по количеству кондилом (присутствующих на исходном уровне и новых кондилом, появляющихся в течение исследования) на этапе EOS (т. е. в течение срока до 16 недель от исходного уровня).
Полное очищение требовало очищения от всех кондилом во всех анатомических областях. Степень частичного очищения определяли как долю субъектов, имеющих сокращение числа кондилом на исходном уровне по меньшей мере на 75% на этапе EOS. Показатели процентного сокращения измеряли относительно показателей числа кондилом на исходном уровне. Степени полного и частичного очищения и показатели процентного сокращения количества кондилом относительно исходного уровня показаны в таблице ниже (по общей степени и по половому признаку).
Процентное сокращение
EGW (медианное)
Общее
50,0%
0,0
Женщины
70,7%
0,0
Мужчины
23,3%
0,0
Показатели числа субъектов, которые остались очищенными от EGW в конце последующего 12-недельного наблюдения на период рецидивов, показаны в таблице 4 ниже:
16 КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем Zyclara(r) (имиквимод), 3,75% поставляется в одноразовых пакетах, содержащих 250 мг крема. Доступен в виде порционной упаковки с 28 пакетами NDC 29336-710-28.
Хранить при температуре 25°С (77°F); допускаются отклонения в пределах 15°С-30°С (59°F-86°F) [смотри Комнатная температура, контролируемая USP]. Избегать замораживания. Хранить в недоступном для детей месте.
17 ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Смотри одобренную FDA маркировку для пациентов (17.7)
17.1 Указания по введению
Крем Zyclara(r) следует применять, как назначено врачом [смотри Дозы и введение (2)]. Крем Zyclara(r) предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями [смотри Показания и применение (1) и Дозы и введение (2)].
Область обработки не следует забинтовывать или иным способом закрывать. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r).
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r).
17.2 Локальные кожные реакции
Пациенты могут испытывать локальные кожные реакции в течение курса лечения кремом Zyclara(r). Потенциальные локальные кожные реакции включают эритему, отек, эрозии/изъязвления, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Эти реакции могут колебаться в пределах от легких до тяжелых по интенсивности и могут выходить за рамки места нанесения на окружающую кожу. Пациенты могут также испытывать реакции в месте нанесения, такие как чесотка, раздражение или боль [смотри Побочные реакции (6)].
Локальные кожные реакции могут быть такими интенсивными, что пациентам может потребоваться перерыв в лечении. Лечение кремом Zyclara(r) может быть возобновлено после того, как кожная реакция ослабеет, как это определено врачом. Курс лечения не следует продлевать за рамки 8 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Пациентам следует безотлагательно связаться со своим врачом, если они испытывают любые признаки заболевания или симптомы в месте нанесения, которые ограничивают
или препятствуют их повседневной деятельности или делают дальнейшее применение крема Zyclara(r) затруднительным.
По причине локальных кожных реакций в течение курса лечения и до заживления область обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. После применения крема имиквимода сообщалось о локализованной гипопигментации и гиперпигментации. Такие изменения цвета кожи у некоторых пациентов могут быть постоянными.
17.3 Системные реакции
Пациенты могут испытывать гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы в течение курса лечения кремом Zyclara(r). Системные признаки заболевания и симптомы могут включать утомляемость, лихорадку, миалгию, недомогание и тошноту [смотри Побочные реакции (6)]. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента.
17.4 Рекомендованный способ введения
Дозирование составляет один раз в день перед сном на пораженные кондиломами области. Лечение кремом Zyclara(r) следует продолжать до полного очищения от кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом или в течение периода до 8 недель.
Рекомендуется промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой приблизительно через 8 часов после нанесения крема Zyclara(r).
Пациенты обычно испытывают локальные кожные реакции, такие как эритема, эрозия, экскориация/шелушение и отек в месте нанесения или окружающих областях. Большинство кожных реакций - от легких до умеренных.
Следует избегать сексуальных (генитальных, анальных, оральных) контактов во время нахождения крема Zyclara(r) на коже. Внесение крема Zyclara(r) во влагалище считается внутренним и его следует избегать. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Zyclara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции на чувствительных влажных поверхностях могут
приводить в результате к боли или опуханию и могут вызывать затруднения в мочеиспускании.
Не подвергавшимся обрезанию мужчинам, которые лечат кондиломы под крайней плотью, следует отводить крайнюю плоть и очищать данную область ежедневно.
Новые кондиломы могут развиваться во время терапии, поскольку применение крема Zyclara(r) не является средством лечения.
Эффект крема Zyclara(r) в отношении передачи кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом неизвестен. Крем Zyclara(r) может ослаблять презервативы и вагинальные диафрагмы, следовательно, их одновременное применение не рекомендуется.
В случае, если происходят тяжелые местные кожные реакции, крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой.
17.7 Одобренная FDA маркировка для пациентов
17.8 Информация для пациентов
Крем Zyclara(r) [имиквимод], 3,75% (Имиквимод)
ВАЖНО: не для ротового, глазного или вагинального применения.
Прочитайте информацию для пациентов, которая входит в комплект крема Zyclara(r), прежде чем Вы начнете его применение и каждый раз, когда Вы получаете дополнение. Может присутствовать новая информация. Данный буклет не заменяет беседы с Вашим лечащим врачом о Вашем болезненном состоянии или лечении. Если Вы не понимаете информацию или имеете любые вопросы о креме Zyclara(r), поговорите с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Что такое крем Zyclara(r)?
• Крем Zyclara(r) является (местным) лекарством только для накожного применения, применяемым для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом у людей в возрасте 12 лет и старше.
Крем Zyclara(r) действует не для каждого.
• Крем Zyclara(r) может не полностью излечить Ваши кондиломы наружных половых органов или перианальные кондиломы. В течение курса лечения кремом Zyclara(r) могут развиваться новые кондиломы. Неизвестно, может ли крем Zyclara(r) воспрепятствовать распространению Вами кондилом наружных половых органов или перианальных кондилом в отношении других людей. Для Вашего собственного здоровья и здоровья других важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим лечащим врачом о практике безопасного секса.
Кому не следует применять крем Zyclara(r)?
• Крем Zyclara(r) не исследовали с участием детей в возрасте до 12 лет в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом.
Перед применением крема Zyclara(r) расскажите своему лечащему врачу:
• обо всех своих болезненных состояниях, включая то, если вы
о беременны или планируете забеременеть. Неизвестно, может ли крем Zyclara(r) нанести вред вашему будущему младенцу.
о кормите грудью. Неизвестно, переходит ли крем Zyclara(r) в Ваше молоко, и может ли он нанести вред вашему младенцу.
• обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки. Особенно расскажите Вашему лечащему врачу о том, если Вы проходили другие курсы лечения кондилом наружных половых органов или перианальных кондилом. Крем Zyclara(r) не следует применять, пока Ваша кожа не заживет после других курсов лечения.
Как мне следует применять крем Zyclara(r)?
• Применяйте крем Zyclara(r) в точности так, как назначено Вашим лечащим врачом. Крем Zyclara(r) предназначен только для накожного применения. Не принимайте внутрь и не допускайте попадания крема Zyclara(r) в глаза, губы, ноздри или возле них. Не применяйте крем Zyclara(r), если Ваш лечащий врач не научил Вас
•
правильному способу его применения. Поговорите со своим лечащим врачом, если у Вас имеются любые вопросы.
• Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем Zyclara(r) и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не применяйте крем Zyclara(r) дольше, чем назначено. Применение слишком большого количества крема Zyclara(r), или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другой побочный эффект. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если крем Zyclara(r) не действует в Вашем случае.
Крем Zyclara(r) наносят один раз в день.
Крем Zyclara(r) обыкновенно оставляют на коже приблизительно на 8 часов. Лечение следует продолжать до полного очищения от кондилом или в течение периода до 8 недель.
Нанесение крема Zyclara(r)
Крем Zyclara(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• "Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
о Не подвергавшиеся обрезанию мужчины, которые лечат кондиломы под крайней плотью полового члена, должны оттянуть свою крайнюю плоть назад, и очистить до начала лечения, и очищать ежедневно в течение нескольких недель, в которые происходит лечение.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет крема Zyclara(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема Zyclara(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте крем Zyclara(r) больше, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте более чем по одному пакету на каждое нанесение.
• Разотрите крем по всей пораженной области или областям.
• He допускайте попадания крема Zyclara(r) в Ваши глаза или рот или вокруг них.
• Не допускайте попадания Zyclara(r) в анальное отверстие при нанесении на перианальные кондиломы.
• Пациенткам, которые лечат кондиломы наружных половых органов, необходимо соблюдать осторожность при нанесении крема Zyclara(r) вокруг вагинального отверстия. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Zyclara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции на чувствительных влажных поверхностях могут вызывать боль или опухание и могут вызывать затруднения в мочеиспускании. Не помещайте крем Zyclara(r) во влагалище.
• Не накрывайте область или области обработки воздухонепроницаемыми бинтами. Можно применять хлопчатобумажные марлевые повязки. Можно надевать хлопчатобумажное белье после нанесения крема Zyclara(r) на генитальную или перианальную область.
• Выбросьте открытый пакет крема Zyclara(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем Zyclara(r) не использовали полностью.
• После нанесения крема Zyclara(r) хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем Zyclara(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем Zyclara(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем Zyclara(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем Zyclara(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите их водой.
Чего мне следует избегать при применении крема Zyclara(r)?
• Не накрывайте область обработки бинтами или другими закрытыми
повязками. В случае необходимости приемлемыми для применения являются хлопчатобумажные марлевые повязки. После обработки генитальной или перианальной области можно надевать хлопчатобумажное белье.
• Не допускайте попадания крема Zyclara(r) в глаза, губы, ноздри или возле них.
• Не помещайте крем Zyclara(r) во влагалище или анальное отверстие.
• Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и избегайте воздействия солнечного света на пораженную область, насколько возможно, в течение курса лечения кремом Zyclara(r).
• Не вступайте в сексуальные контакты, включая генитальный, анальный или оральный секс, во время нахождения крема Zyclara(r) на коже генитальной или перианальной области. Крем Zyclara(r) может ослаблять презервативы и вагинальные диафрагмы. Это означает, что они могут не действовать в такой же мере в отношении предотвращения беременности. Для Вашего собственного здоровья и здоровья других важно практиковать безопасный секс. Поговорите со своим лечащим врачом о практике безопасного секса.
Каковы возможные побочные эффекты крема Zyclara(r)?
Побочные эффекты крема Zyclara(r) могут включать кожные реакции в месте обработки, такие как:
• покраснение
• опухание
• рана, волдырь или язва
• кожа, которая становится уплотненной или утолщенной
• отшелушивание кожи
• образование струпьев и корок
• чесотка
• жжение
• изменение цвета кожи, которое не всегда проходит
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты, такие как покраснение, образование струпьев, чесотка и жжение в месте, где наносят крем Zyclara(r), являются обычными, и иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем Zyclara(r). При применении крема Zyclara(r) можно также испытывать опухание, образование небольших открытых ран и дренаж. Вы можете также испытывать чесотку, раздражение или боль. Пациентам следует быть осведомленными в том, что во время лечения могут развиваться новые кондиломы, так как применение крема Zyclara(r) может не являться средством лечения. В течение курса лечения многие люди наблюдают покраснение или опухание в месте нанесения или вокруг него. Если у Вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом.
У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема Zyclara(r) или применяете его неправильным образом. Немедленно прекратите применение крема Zyclara(r) и обратитесь к Вашему лечащему врачу, если Вы приобретете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность, либо которые не проходят. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема Zyclara(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие побочные эффекты крема Zyclara(r) включают боль, лихорадку, тупые боли в мышцах и также могут включать головную боль, боль в спине, тупые боли в суставах, усталость, гриппоподобные симптомы, тошноту и диарею.
Если реакции кажутся чрезмерными, либо если кожа разрывается, или развиваются раны в течение первой недели лечения, если развиваются гриппоподобные симптомы или если Вы начинаете чувствовать себя нехорошо в любое время, прекратите нанесение крема Zyclara(r) и свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Это не все побочные эффекты крема Zyclara(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Как мне хранить крем Zyclara(r)?
• Храните крем Zyclara(r) при температуре 77°F (25°С). [59-86°F, 15-30°С]. Не замораживайте.
• Выбрасывайте безопасным образом крем Zyclara(r), который является просроченным или в котором Вы не нуждаетесь.
• Держите крем Zyclara(r) и все лекарства в недоступном для детей месте.
Общая информация о креме Zyclara(r)
Иногда лекарства назначают при состояниях, не упомянутых в информационных буклетах для пациентов. Не применяйте крем Zyclara(r) при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем Zyclara(r) другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы.
В данном буклете обобщается наиболее важная информация о креме Zyclara(r). Если Вы хотели бы получить дополнительную информацию, поговорите с Вашим лечащим врачом. Вы можете спросить Вашего фармацевта или лечащего врача насчет информации о креме Zyclara(r), которая выписана для лечащего врача. Если у вас есть другие вопросы о креме Zyclara(r), позвоните по номеру 1-800-328-0255.
Что является ингредиентами крема Zyclara(r)?
Активный ингредиент: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производится
ЗМ Health Care Limited, Лафборо LE11 1ЕР, Англия Распространяется
Graceway Pharmaceuticals LLC, Бристоль, Теннесси 37620
Приложение XI
[000322] ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ КАНАДЫ
(актинический кератоз)
ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75% Пакет однократной дозы на 250 мг
Иммуномодулятор
Graceway Pharmaceuticals 252 Pall Mall St., Suite 302 London, Ontario Canada N6A 5P6
Дата изготовления: 13 января 2009 г.
Контрольный номер заявления: еще не присвоен
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
СОДЕРЖАНИЕ (продолжение) Страница
ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ 255
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ 255
ПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 255
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 255
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 256
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ 259
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 262
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ 262
ПЕРЕДОЗИРОВКА 263
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 263
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ 265
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА 265
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 265
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ 265
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 266
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 269
ТОКСИКОЛОГИЯ 271
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 273
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ 276
ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75%
ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ В ОТНОШЕНИИ АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ
Путь введения
Лекарственная форма/дозировка
Клинически значимые нелекарственные ингредиенты
Местный
Крем/9,4 мг имиквимода на пакет однократной дозы в 250 мг (3,75% вес/вес)
Чтобы получить полный список, смотри раздел Лекарственные формы, композиция и упаковка
ПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Крем Zyclara(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) лица целиком или лысеющей волосистой части кожи головы у взрослых.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Крем Zyclara(r) противопоказан лицам с реакциями чувствительности к любому из его компонентов в анамнезе. Следует остановить применение, если отмечается гиперчувствительность к любому из его ингредиентов.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Общие сведения
Эффективность крема Zyclara(r) в отношении профилактики плоскоклеточной карциномы (SCC), связанной с АК, не установлена (смотри ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования).
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (крапивница) и многоформной эритеме у пациентов, получавших крем имиквимода. Причинная зависимость не была установлена, и не поступало никаких других сообщений о подобных случаях в постмаркетинговом наблюдении. Следует незамедлительно остановить применение крема Zyclara(r), если происходят данные явления.
Эффективность и безопасность крема Zyclara(r) не установлена у пациентов с синдромом базальноклеточного невуса или пигментной ксеродермой.
Эффективность и безопасность крема Zyclara(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Локальные кожные реакции
Интенсивные локальные реакции кожи, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема Zyclara(r) и могут потребовать прерывания дозирования {смотри Дозы и введение и Побочные реакции]. Крем Zyclara(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, включая хроническую реакцию "трансплантат против хозяина".
Местные кожные реакции, такие как эритема, эрозия, экскориация/шелушение и отек являются обычными.
В случае, если происходят тяжелые местные кожные реакции, крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой. Лечение с помощью Zyclara(r) можно возобновить после того, как ослабеет кожная реакция.
В исследованиях провокационной повторной кожной аллергической пробы, включающих фазы индукции и провокации, не было получено доказательств того, что крем имиквимода вызывает фотоаллергенность или контактную сенсибилизацию в
здоровой коже; однако в тестировании на кумулятивное раздражение была выявлена способность крема имиквимода вызывать раздражение, и в клинических исследованиях сообщалось о реакциях в месте нанесения {смотри Побочные реакции).
Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента (смотри Побочные реакции).
Облучение ультрафиолетовым светом
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема Zyclara(r) по причине беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема Zyclara(r). Пациентам с загаром следует советовать не применять крем Zyclara(r) до полного восстановления. Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, используя крем Zyclara(r). Фототоксичность не была адекватно оценена для крема Zyclara(r). Усиление канцерогенности ультрафиолета не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Несмотря на отсутствие наблюдаемой фототоксичности у людей {смотри ФАРМАКОЛОГИЯ, Клинические исследования), крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли в исследовании животных на фотоканцерогенность (смотри Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности). Таким образом, для пациентов является целесообразным минимизирование или избегание облучения естественным или искусственным солнечным светом.
Канцерогенез и мутагенез
Двухлетние биоанализы на крысах линии Вистар (до 3 мг/кг перорально в день) и мышах CD-I (до 4,5 мг/кг, наносимых местным путем 3 раза в день) не показали доказательств канцерогенного эффекта у самцов и самок крыс и самок мышей. Число
опухолей печени было повышено у самцов мышей, подвергавшихся самой высокой концентрации дозы, по сравнению с не подвергавшимися воздействию контрольными животными. Однако число опухолей находилось в пределах диапазона, наблюдавшегося в анамнезе у самцов мышей CD-1. Общепринято, что повышение числа опухолей печени у самцов мышей, в отсутствие других опухолевых ответов у мышей или крыс, не свидетельствует о канцерогенном риске для людей.
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах животные получали крем Zyclara(r) 3 раза в неделю при концентрациях 0,03%, 0,1 % и 0,3% и облучались солнечным ультрафиолетовым светом в течение 5 дней каждую неделю в течение 40 недель и наблюдались в течение дополнительных 12 недель. Крем носителя усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей. Крем Zyclara(r) не имел дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя (т.е. добавление активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя не приводило в результате к дополнительному эффекту в отношении развития опухолей за рамками эффекта носителя).
Особые группы населения
Беременные женщины: имиквимод не являлся тератогенным в тератологических исследованиях на крысах или кроликах. У крыс при высокой материнской токсичной дозе (в 28 раз превышающей человеческую дозу на основе мг/м ) наблюдались пониженный вес детенышей и задержка окостенения. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах отсутствуют. Поскольку исследования размножения животных не всегда предсказывают ответы человека, данное лекарственное средство следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины: неизвестно, выделяется ли наносимый местным путем имиквимод с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема Zyclara(r) кормящим женщинам.
Педиатрия ( < 18-летний возраст): актинический кератоз не является состоянием, которое, как правило, наблюдается в педиатрической группе населения. Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
Гериатрия (> 65-летний возраст): из 160 субъектов, которых лечили кремом Zyclara(r) в клинических исследованиях, 78 субъектов были в возрасте 65 лет и старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и молодыми субъектами, но большая чувствительность некоторых лиц старшего возраста не может быть исключена.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Обзор побочных реакций лекарственного средства
Поскольку клинические испытания проводят в широко варьирующих условиях, степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
Побочные реакции лекарственного средства в клинических испытаниях
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема Zyclara(r) или плацебо 319 субъектов, зачисленных в два двойных слепых плацебо-контролируемых исследования. Субъекты наносили крем Zyclara(r) или плацебо ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения.
Локальные кожные реакции собирали независимо от побочного явления "реакция в месте нанесения" в попытке обеспечить более четкое представление о конкретных типах локальных реакций, которые можно увидеть. Локальными кожными реакциями, о которых сообщали наиболее часто, являлись эритема, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Распространенность и тяжесть локальных кожных реакций, которые происходили в течение контролируемых исследований, показаны в следующей таблице.
Постмаркетинговые побочные реакции лекарственного средства
Постмаркетинговые данные, доступные в отношении крема Zyclara(r) 3,75%, отсутствуют.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Обзор
Взаимодействия между кремом Zyclara(r) и другими лекарственными средствами не установлены.
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Рекомендуемая доза и корректировка дозы
Крем Zyclara(r) следует наносить один раз в день перед сном на кожу пораженной области (лица целиком или лысеющей волосистой части кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения, или в соответствии с назначением врача.
Введение
Перед нанесением крема Zyclara(r) пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и позволить области как следует высохнуть. Крем Zyclara(r) следует наносить в виде тонкой пленки на область обработки целиком и втирать до тех пор, пока крем Zyclara(r) больше не будет виден. Можно наносить до 2 пакетов крема Zyclara(r) на область обработки при каждом нанесении. Крем Zyclara(r) следует оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r).
Следует избегать применения в глаза, губы и ноздри или возле них.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными (смотри Побочные реакции). Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Однако каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до разрешения локальных кожных реакций. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть. Крем Zyclara(r) упакован в
одноразовые пакеты. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Не следует закрывать место нанесения.
Пропущенная доза
Каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка крема Zyclara(r) у людей маловероятна из-за минимального чрескожного всасывания. В исследованиях на животных выявляют кожную летальную дозу имиквимода для кроликов, которая составляет более 5000 мг/кг. Постоянная местная передозировка крема Zyclara(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Побочным явлением, в наибольшей степени вызывающим опасения с клинической точки зрения, о котором сообщили после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг, являлась артериальная гипотензия, которая разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Механизм действия
Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (IFN-a) и других цитокинов из моноцитов/макрофагов и кератиноцитов человека. Панель индуцированных цитокинов варьировала в зависимости от тканевого происхождения клеток. Местное нанесение in vivo крема имиквимода на кожу мышей привело в результате к повышенным концентрациям IFN и фактора некроза опухолей (TNF) по сравнению с кожей необработанных мышей.
Фармакодинамика
Механизм действия имиквимода при обработке очагов актинического кератоза (АК) неизвестен. Тогда как наблюдалось нижеследующее, клиническая значимость данных наблюдений АК неизвестна. В исследовании 58 пациентов с АК, которых лечили
имиквимодом 3 раза в неделю, ответ биомаркеров, чувствительных к имиквимоду, после 16 недель дозирования повысился по сравнению с ответом после первой дозы. В отношении антагониста интерлейкина-1 медианная концентрация, наблюдавшаяся после многократного дозирования, была выше < в 2 раза, чем таковая после введения одной дозы, для интерферона-а была < в 3 раза, и для 2'5'-олигоаденилатсинтетазы была приблизительно в 3 раза.
Фармакокинетика
Чрескожное всасывание имиквимода изучали по неповрежденной здоровой коже, коже кондилом наружных половых органов и очагам на выгоревшей коже. Чрескожное всасывание [14С] имиквимода являлось минимальным в исследовании, в которое вовлекали шесть здоровых субъектов, которых лечили однократным местным нанесением (5 мг) [14С] имиквимода в составе крема. В сыворотке крови не обнаруживалось радиоактивности [14С] (нижний предел количественного определения составляет 1 нг/мл), и < 0,9% меченной радиоактивным изотопом дозы выделялось с мочой и калом после местного нанесения.
Всасывание: крем Zyclara(r) проявил низкое системное подвергание воздействию имиквимода и его метаболитов при ежедневном нанесении в течение 3 недель (18,75 мг, 2 пакета один раз в день) на лицо полностью и/или на лысеющую волосистую часть кожи головы (приблизительно 200 см ) пациентов с АК (N=17). Средняя (медианная) пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке крови в конце 3 недели составляла приблизительно 0,323 нг/мл. Равновесные уровни были достигнуты за 2 недели, и значение Тшах колебалось в пределах между 6 и 9 часами.
Выделение: кажущийся период полувыведения после местного дозирования 3,75% крема имиквимода рассчитали как 29 часов после ежедневного введения 2 пакетов (18,75 мг) в течение 3 недель.
Особые группы населения и состояния
Возраст: не проводили официального фармакокинетического исследования для изучения возрастных различий по фармакокинетическому профилю 3,75% крема имиквимода.
Пол: в течение 3 недель лечения значения Сшах и AUC0-24 на 21 день оказались сходными у субъектов женского и мужского пола и более низкими у субъектов мужского пола, которые наносили крем Zyclara(r) (имиквимод) на лысеющую волосистую часть кожи головы, а не на лицо.
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Избегать замораживания.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА
Крем Zyclara(r) поставляется в одноразовых пакетах, содержащих 250 мг крема. Доступен в виде коробки с XX пакетами.
Каждый грамм крема Zyclara(r) содержит 37,5 мг имиквимода в быстро впитывающейся грязно-белой кремовой основе типа "масло в воде", состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вещество лекарственного средства Собственное название: имиквимод (USAN, INN).
Химическое название: 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Молекулярная формула и молекулярная масса: C14H16N4; MW=240,3. Структурная формула:
Физико-химические свойства
Физическая форма:
Растворимость:
Значение рКа:
кристаллическое твердое вещество, которое варьирует по цвету от белого до грязно-белого или цвета буйволовой кожи. Соединение не имеет запаха.
практически нерастворим в большинстве обычных органических растворителей и в водных системах, за исключением условий сверхнизкого рН. Его можно сделать растворимым до по меньшей мере 100 мг/мл в метаноле (в виде соли) при добавлении нескольких капель соляной или уксусной кислоты. Растворим в жирных кислотах, таких как олеиновая кислота и изостеариновая кислота.
константу ионизации для имиквимода определяли с помощью ультрафиолетовой (УФ) спектроскопии и профилей рН-растворимость как составляющую около 7,5.
Точка плавления:
297-299°С путем сублимации.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
Исследуемые демографические данные и дизайн испытаний для исследований, которые считаются ключевыми, представлены в таблице 4.
АК = актинический кератоз; Имик = имиквимод; Пла = плацебо
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях 319 субъектов с АК лечили 3,75% кремом имиквимода или соответствующим кремом плацебо. В исследования зачисляли субъектов > 18-летнего возраста с 5-20 типичными видимыми или прощупываемыми очагами АК на лице или на волосистой части кожи головы в области, которая превышала 25 см . Исследуемый крем наносили на все лицо или на лысеющую волосистую часть кожи головы один раз в день в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Субъекты затем оставались в исследовании на 8-недельный период последующего наблюдения, в течение которого они возвращались для клинических наблюдений и мониторинга безопасности. Субъекты исследования колебались по возрасту в пределах от 36 до 90 лет и 54% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили кремом zyclara(r), принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования исследуемый крем наносили на область обработки целиком перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Эффективность определяли по количеству очагов АК при посещении через 8 недель после лечения. Подсчитывали все очаги АК в области обработки, включая очаги на исходном уровне, так же как и новые или субклинические очаги АК, которые появились в течение терапии.
Полное очищение требовало очищения всех очагов. Степень частичного очищения и процентное сокращение измеряли относительно показателей числа очагов АК на исходном уровне. Степень частичного очищения определяли как долю субъектов, у которых число очагов АК на исходном уровне сократилось на 75% или более. Степени полного и частичного очищения и процентное сокращение количества очагов АК относительно исходного уровня показаны в таблице ниже.
Субклинические очаги АК могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения кремом Zyclara(r). В течение курса лечения > 85% (138/160) субъектов испытывали увеличение числа очагов АК по отношению к их числу на исходном уровне в пределах области обработки. Субъекты с увеличением числа очагов АК имели сходный ответ с таковыми без увеличения числа очагов АК.
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакодинамика: имиквимод является иммуномодулятором, который не является аналогом нуклеозидов. Исследования насыщаемого связывания свидетельствуют о том, что на клетках-респондерах существует мембранный рецептор к имиквимоду. Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует выработку IFN и других цитокинов разнообразными клетками человека и животных. В дополнение, цитокины вырабатывались после кожного нанесения и перорального введения у разнообразных лабораторных животных и в исследованиях на людях после перорального введения имиквимода. В животных моделях имиквимод является эффективным противовирусным и противоопухолевым средством, активность которого преимущественно обусловлена индукцией альфа-интерферона, но другие цитокины также вовлечены. Имиквимод индуцировал локальный иммунный ответ и снижение ДНК HPV для генотипов 6 и 11 у пациентов, лечащих остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы. Иммунный ответ характеризовался значительными увеличениями мРНК применительно к IFN-a, 2'5'-олигоаденилатсинтетазе и IFN-y в ткани кондиломы. Хотя эти данные свидетельствуют
о последовательности иммунологических явлений, инициированных терапией имиквимодом, причина регрессии кондилом, наблюдавшейся при терапии имиквимодом, не была установлена.
Исследования in vitro с применением выделенных миокардов морских свинок показали стимуляцию с развитием тахифилаксии после многократных доз. В выделенных трахеальных полосках морских свинок наблюдали ингибирование индуцированных агонистами сокращений от умеренного до выраженного. Внутривенное введение болюсной дозы имиквимода вызвало стимуляцию ЦНС и сердечную стимуляцию у собак. Небольшую активность обнаружили в моделях воспалительного процесса у крыс. Некоторую локальную анестезирующую активность, слабый эффект в отношении опорно-двигательного аппарата и слабый эффект в отношении времени индуцированного гексобарбиталом сна наблюдали у мышей.
Фармакокинетические исследования и метаболизм: результаты кожных фармакокинетических исследований у животных и человека указывают на то, что минимальное, если таковое имеется, системное всасывание происходит после кожного нанесения крема имиквимода. Имиквимод, дозируемый местным путем три раза в неделю при 5 мг/кг в течение 4 недель, не поддавался количественному определению в сыворотке крови крыс; низкие уровни метаболитов поддавались количественному определению после последней, но не после первой дозы. У морских свинок после однократной большой (21 мг/кг) местной дозы [14С] имиквимода в виде 5% крема только низкие концентрации имиквимода подавались количественному определению в плазме.
Исследования орального ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у лабораторных животных выявили обширную биотрансформацию, за которой следует выделение метаболитов как с мочой, так и с желчью. Распределение в тканях является быстрым с очищением после 2-3 дней, за исключением пигментированных тканей -кожи и увеального тракта глаза. Доказательств глазной токсичности в шестимесячных исследованиях пероральной токсичности имиквимода на крысах и обезьянах, проводимых при высоких ежедневных дозах, обнаружено не было.
Чрескожное всасывание 5% крема имиквимода после местного нанесения в течение 812 часов наблюдали по всей неповрежденной коже здоровых субъектов и пораженной
коже субъектов либо с кондиломами наружных половых органов, либо с АК. У субъектов с АК наблюдалось выделение с мочой менее 0,6% нанесенной дозы. По причине такого низкого чрескожного всасывания уровни имиквимода и метаболитов в сыворотке крови являлись низкими или неопределяемыми у данных субъектов.
ТОКСИКОЛОГИЯ
Острая токсичность: исследования острой кожной токсичности на кроликах с несоставленным имиквимодом при окклюзии не выявили каких-либо токсических эффектов при очень высоких уровнях доз - 5000 мг/кг. При пероральном, внутрибрюшинном, подкожном или внутривенном введении в исследованиях однократной дозы выявили, что имиквимод вызывает стимуляцию центральной нервной системы (ЦНС) и судороги в летальных дозах. Однако появление признаков токсичности в отношении ЦНС не происходило, когда животным давали более низкие повторные дозы (100 мг/кг или ниже).
Исследования раздражения/сенсибилизации: исследования раздражения кожи на кроликах показали, что имиквимод не являлся раздражающим, когда его дозировали несоставленным при 500 мг или составленным до 250 мг на место. Несоставленный имиквимод вызывал легкое раздражение глаз или не вызывал такового у кроликов, когда его наносили несоставленным при 100 мг/глаз или составленным до 5 мг/глаз.
Составленный имиквимод не являлся раздражающим для вагинального тракта крыс или кроликов, когда его наносили через день в течение 10 дней при 10 и 50 мг/доза соответственно. Исследования кожной сенсибилизации на морских свинках показали, что крем имиквимода не являлся кожным сенсибилизатором. При сравнении кожных реакций на крем имиквимода у видов животных (крыса, мышь, кролик) с результатами клинических исследований выявляют, что результаты в отношении мышей и кроликов сравнимы с человеческими. Более тяжелые кожные раздражения, наблюдавшиеся у крыс, не предсказывают ответы человека.
Хроническая токсичность: два исследования кожной токсичности повторных доз на крысах показали кожное раздражение, зависящее от соединения, но не зависящее от дозы. Также наблюдалось зависящее от дозы снижение веса тела самцов крыс. Не обнаружили системной токсичности при дозах до 5 мг/кг трое дней в неделю в течение 4 недель или при дозах до 2,5 мг/кг трое дней в неделю в течение 16 недель.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при высоких дозах (10-30 мг/кг) в исследованиях пероральной токсичности повторных доз на крысах и обезьянах, могут быть связаны с усиленными фармакологическими эффектами чрезмерной индукции цитокинов и лимфоидной стимуляции: снижение набора веса, анемия, изменения сывороточных белков и смерть. Высокие повторные ежедневные дозы имиквимода не вызывали некроз ни в каких органах; соединение не является цитотоксичным. Восстанавливающиеся животные демонстрировали, что побочные эффекты являлись легко обратимыми. Уровень, не вызывающий побочных эффектов при пероральном приеме, в 3 мг/кг/день определили как у крыс, так и у обезьян, которым давали дозы ежедневно в течение 6 месяцев.
Канцерогенность: двухлетние биоанализы на крысах линии Вистар (до 3 мг/кг перорально в день) и мышах CD-I (до 4,5 мг/кг, наносимых местным путем 3 раза в день) не показали доказательств канцерогенного эффекта у самцов и самок крыс и самок мышей. Число опухолей печени было повышено у самцов мышей, подвергавшихся самой высокой концентрации дозы, по сравнению с не подвергавшимися воздействию контрольными животными. Однако число опухолей находилось в пределах диапазона, наблюдавшегося в анамнезе у самцов мышей CD-I. Общепринято, что повышение числа опухолей печени у самцов мышей, в отсутствие
других опухолевых ответов у мышей или крыс, не свидетельствует о канцерогенном риске для людей.
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах животные получали крем имиквимода 3 раза в неделю при концентрациях 0,03%, 0,1% и 0,3% и облучались солнечным ультрафиолетовым светом в течение 5 дней каждую неделю в течение 40 недель и наблюдались в течение дополнительных 12 недель. Крем носителя усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей. Крем имиквимода не имел дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя (т.е. добавление активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя не приводило в результате к дополнительному эффекту в отношении развития опухолей за рамками эффекта носителя).
Мутагенность: имиквимод не имел эффекта в серии из восьми анализов на мутагенность, включая анализ Эймса, анализ лимфомы мышей, анализ на хромосомные аберрации в клетках СНО, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека, анализ на трансформацию SHE, цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Arany I, Tyring S, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5%. Antiviral Res 1999; 43:55-63.
2. Berman B, Bienstock L, Kuritzky L, Mayeaux EJ, Jr., Tyring SK. Actinic keratoses: sequelae and treatments. Recommendations from a consensus panel. J Fam Pract. May 2006; 55(5)(suppl):l-8.
3. Bernstein DI, Harrison CJ. Effects of the Immunomodulating Agent R 837 on Acute and Latent Herpes Simplex Virus Type 2 Infections. Antimicro Agents and Chemotherapy 1989; 33(9):1511-1515.
4. Bernstein DI, Miller RL, Harrison CJ. Effects of Therapy with an Immunomodulator (Imiquimod, R-837) Alone and with Acyclovir on Genital HSV 2-Infection in Guinea Pigs When Begun After Lesion Development. Antiviral Res 1993; 20:45-55.
5. Dahl MV. Imiquimod: An immune response modifier. J Am Acad Dermatol 2000; 43(l):Sl-5.
6. Edwards L. Imiquimod in clinical practice. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1):S 12-17.
7. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, Baker D, Owens ML, Fox TL et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol 1998; 134:25-30.
8. Einspahr JG, Xu MJ, Warneke J, et al. Reproducibility and expression of skin biomarkers in sun-damaged skin and actinic keratoses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Oct 2006; 15(10):1841-1848.
9. Gaspari AA, Sauder DN. Immunotherapy of basal cell carcinoma: evolving approaches. Dermatol Surg 2003; 29(10): 1027-1034.
10. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, Ward K, Eul A, Carey-Yard M et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD & AIDS 2001; 12:22-28.
11. Harrison CJ, Miller RL, Bernstein DI. Posttherapy Suppression of Genital Herpes Simplex Virus (HSV) Recurrences and Enhancement of HSV-Specific T-Cell Memory by Imiquimod in Guinea Pigs. Antimicro Agents and Chemo 1994; 38(9):2059-2064.
12. Kende M, Lupton HW, Canonico PG. Treatment of Experimental Viral Infections with Immuno modulators. Adv Biosci 1988; 68:51-63.
13. Miller RL, Birmachu W, Gerster JF et al. Imiquimod Cytokine Induction and Antiviral Activity. Intl Antiviral News 1995; 3(7): 111-113.
14. Miller RL, Gerster JF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharm 1999;21:1-14.
15. Quatresooz P, Pierard-Franchimont C, Paquet P, et al. Crossroads between actinic keratosis and squamous cell carcinoma, and novel pharmacological issues. Eur J Dermatol. Jan-Feb2008; 18(1):6-10.
16. Sauder DN. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimods. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1): S6-11.
17. Stockfleth E, Kerl H. Guidelines for the management of actinic keratoses. Eur J. Dermatol. Nov-Dec 2006; 16(6):599-606.
18. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM et al. Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609. J Leuk Biol 1995; 58:365-372.
19. Torres A, Storey L, Anders M, et al. Microarray analysis of aberrant gene expression in actinic keratosis: effect of the Toll-like receptor-7 agonist imiquimod. Br J Dermatol. Dec 2007; 157(6): 1132-47. Epub Oct 28 2007.
20. Tyring SK. Immune-response modifiers: A new paradigm in the treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res 2000; 60(9):584-596.
21. Tyring SK, Arany I, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis 1998; 178(August):551-555.
22. Vatve M, Ortonne JP, Birch-Machin MA, Gupta G. Management of field change in actinic keratosis. Br J Dermatol. Dec 2007; 157(s2):21-24.
23. Weeks CE, Gibson SJ. Induction of Interferon and Other Cytokines by Imiquimod and its Hydroxylated Metabolite R-842 in Human Blood Cells In Vitro. J Interferon Res 1994; 14:81-85.
24. Lebwohl M, Dinehart S, Whiting D, Lee PK, Tawfik N, Jorizzo J, Lee JH, Fox TL et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: Results from two phase III, randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials. J Am Acad Dermatol May 2004; 50(5):714-21.
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ
ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75%
Данный буклет является частью III состоящей из трех частей "Фармакопейной статьи предприятия", опубликованной, когда крем Zyclara(r) был одобрен для продажи в Канаде, и разработанной специально для потребителей. Данный буклет представляет собой краткое описание и не расскажет Вам всего о креме Zyclara(r). Свяжитесь с Вашим доктором или фармацевтом, если у Вас возникли любые вопросы о лекарственном средстве.
О ДАННОМ ЛЕКАРСТВЕ
Для чего применяют данное лекарство
Zyclara(r) является брендовым названием для 3,75% крема имиквимода. Его применяют для лечения актинического кератоза (АК) у взрослых с нормальным состоянием иммунной системы. Актинический кератоз может вызываться слишком сильным воздействием солнца.
Что он делает
Крем Zyclara(r) является иммуномодулятором. Крем Zyclara(r) является лекарством, которое действует путем стимулирования собственного иммунного ответа Вашего организма.
Когда его не следует применять
Крем Zyclara(r) можно применять только в случае, если доктор пропишет его для Вас.
Крем Zyclara(r) следует применять только на коже.
Что является лекарственным ингредиентом
Крем Zyclara(r) содержит 37,5 мг имиквимода на грамм.
Что является важными нелекарственными ингредиентами
Изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Чтобы получить полный список нелекарственных ингредиентов, смотри часть 1 фармакопейной статьи предприятия.
В каких лекарственных формах он поступает
Крем Zyclara(r) поставляется в одноразовых пакетах, которые содержат 250 мг крема. Он доступен в виде коробок по XX пакетов.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Применяйте только на пораженной области Вашей кожи.
• Применяйте этот крем Zyclara(r) таким образом, как показал вам Ваш доктор.
• Не втирайте крем Zyclara(r) в Ваши глаза, губы или ноздри.
• Если крем Zyclara(r) попал Вам в глаза, промойте глаза обильным количеством воды.
• Носите шляпу, одежду с длинными рукавами и применяйте солнцезащитный крем, если Вам нужно выйти на солнце. Избегайте воздействия естественного или искусственного солнечного света, например, соляриев, насколько возможно.
Иногда лекарства назначают при состояниях, не упомянутых в информационных буклетах для пациентов. Не применяйте крем Zyclara(r) при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем Zyclara(r) другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы.
ПРЕЖДЕ чем применять крем Zyclara(r), поговорите с Вашим доктором или фармацевтом, если:
• У Вас когда-либо были какие-либо необычные или аллергические реакции на крем Zyclara(r).
• У Вас есть какие-либо формы аллергии.
• Вы думаете о том, чтобы иметь младенца, беременны (в скором времени будете иметь младенца) или кормите грудью Вашего младенца.
• Вы проходили любой другой курс лечения актинического кератоза:
Вы применяли какие-либо рецептурные или безрецептурные лекарственные средства.
Вы подвергались любым другим немедикаментозным методам лечения Вашего состояния.
например, замораживание или хирургическое вмешательство.
Крем Zyclara(r) не следует применять в течение беременности или кормления грудью, за исключением того, если Ваш доктор велит Вам это сделать.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДАННЫМ ЛЕКАРСТВОМ
Лекарственные средства, которые могут взаимодействовать с Zyclara(r), включают: никакие.
ПРАВИЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДАННОГО ЛЕКАРСТВА
Обычная доза:
о Применяйте крем Zyclara(r) в точности так, как назначено Вашим лечащим врачом. Крем Zyclara(r) предназначен только для применения на коже. Не принимайте внутрь и не применяйте на глаза, губы и ноздри или возле них. Не применяйте крем Zyclara(r), если Ваш лечащий врач не научил Вас правильному способу его применения. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть любые вопросы.
о Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем Zyclara(r) и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не применяйте крем Zyclara(r)
дольше, чем назначено. Применение слишком большого количества крема Zyclara(r), или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другой побочный эффект. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если крем Zyclara(r) не действует в Вашем случае.
о Крем Zyclara(r) наносят один раз в день в течение двух недель. В течение следующих двух недель лечение отсутствует. Крем Zyclara(r) затем наносят один раз в день в течение еще двух недель.
о Не накрывайте обрабатываемое место бинтами или другими закрытыми
повязками. В случае необходимости приемлемыми для применения являются хлопчатобумажные марлевые повязки.
о Не наносите крем Zyclara(r) на глаза, губы и ноздри или возле них.
о Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и
избегайте солнечного света, насколько возможно, в течение лечения кремом Zyclara(r). Применяйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду, если Вы выходите на улицу в дневное время.
Крем Zyclara(r) обыкновенно оставляют на коже в течение около 8 часов. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими, если Ваш лечащий врач не сказал Вам иного. Крем Zyclara(r) следует применять для обработки либо целого лица, либо лысеющей волосистой части кожи головы.
Нанесение крема Zyclara(r)
Крем Zyclara(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет или пакеты крема Zyclara(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема Zyclara(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте крем Zyclara(r) больше, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте более чем по два пакета на каждое нанесение.
• Разотрите крем Zyclara(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема Zyclara(r) в Ваши глаза или вокруг них.
• Выбросьте открытый пакет крема Zyclara(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем Zyclara(r) не использовали полностью.
• После нанесения крема Zyclara(r) хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем Zyclara(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем Zyclara(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем Zyclara(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем Zyclara(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите их водой.
• Применяйте крем Zyclara(r) ежедневно в течение 2-недельных циклов лечения, если иное не назначено врачом.
• Период лечения не следует продлевать за рамки двух 2-недельных циклов лечения из-за пропущенных доз или перерывов.
Передозировка
Постоянная местная передозировка крема Zyclara(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Пропущенная доза
Если Вы пропускаете дозу крема Zyclara(r), подождите до следующего вечера, чтобы нанести ее.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЧТО С НИМИ ДЕЛАТЬ
Побочные эффекты крема Zyclara(r) могут включать кожные реакции в месте обработки, такие как:
• покраснение
• опухание
• рана, волдырь или язва
• кожа, которая становится уплотненной или утолщенной
• отшелушивание кожи
• образование струпьев и корок
• чесотка
• жжение
• изменение цвета кожи, которое не всегда проходит
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты, такие как покраснение, образование струпьев, чесотка и жжение в месте, где наносят крем Zyclara(r), являются обычными, и иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем Zyclara(r). При применении крема Zyclara(r) можно также испытывать опухание, образование небольших открытых ран и
дренаж. Вы можете также испытывать чесотку, раздражение или боль. Очаги актинического кератоза, которые не были заметны ранее, могут появиться в течение курса лечения и могут позже исчезнуть. Если у Вас есть вопросы по поводу лечения или кожных реакций, пожалуйста, поговорите со своим лечащим врачом.
У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема Zyclara(r) или применяете его неправильным образом. Если Вы приобретаете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность или не проходят, немедленно прекратите применение крема Zyclara(r) и обратитесь к Вашему лечащему врачу. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема Zyclara(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие побочные эффекты крема Zyclara(r) включают головную боль, боль в спине, тупые боли в мышцах, тупые боли в суставах, усталость, гриппоподобные симптомы, опухшие лимфатические узлы, тошноту и диарею.
Если реакции кажутся чрезмерными, либо если кожа разрывается, или развиваются раны в течение первой недели лечения, если развиваются гриппоподобные симптомы или если Вы начинаете чувствовать себя нехорошо в любое время, прекратите нанесение крема Zyclara(r) и свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Это не все побочные эффекты крема Zyclara(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Это не полный перечень побочных эффектов. Если при применении крема Zyclara(r) у вас возникнут какие-либо неожиданные эффекты, обратитесь к своему доктору или фармацевту.
КАК ЕГО ХРАНИТЬ
• Храните крем Zyclara(r) при температуре 15-25°С. Не замораживайте.
• Выбрасывайте безопасным образом крем Zyclara(r), который является просроченным или в котором Вы не нуждаетесь.
• Держите крем Zyclara(r) и все лекарства в недоступном для детей месте.
СООБЩЕНИЕ О ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ
Для мониторинга безопасности лекарственных средств Министерство здравоохранения Канады посредством программы Canada Vigilance собирает информацию о вызывающих опасения и неожиданных эффектах лекарственных средств. Если вы предполагаете, что у Вас была вызывающая опасения или неожиданная реакция на данное лекарственное средство, вы можете уведомить Canada Vigilance:
по бесплатному номеру телефона: 1-866-234-2345 по бесплатному номеру факса: 1-866-678-6789
онлайн: www.healthcanada.gc.ca/medeffect
по электронной почте: CanadaVigilance@hcsc.gc.ca
по обычной почте:
Canada Vigilance National Office
Marketed Health Products Safety and Effectiveness
Information Bureau
Marketed Health Products Directorate
Health Products and Food Branch
Health Canada
Tunney's Pasture, AL 0701С
Ottawa, ON K1A 0K9
Примечание: в случае, если Вам необходима информация, связанная с устранением побочных эффектов, пожалуйста, свяжитесь с Вашим лечащим врачом перед уведомлением Canada Vigilance. Программа Canada Vigilance не предоставляет медицинских консультаций.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Данный документ и вдобавок полную фармакопейную статью предприятия, подготовленную для медицинских работников, можно найти по адресу http://www.gracewaypharma.ca или связавшись со спонсором, Graceway Pharmaceuticals, по телефону: 1-800-328-0255.
Данный буклет был подготовлен Graceway Pharmaceuticals, 252 ул. Пэлл Мэлл, блок помещений 302, Лондон, Онтарио, N6A 5Р6.
Последняя редакция: 13 января 2009 г.
Приложение XII
[000323] ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ КАНАДЫ
(остроконечные кондиломы наружных половых органов и перианальные
кондиломы)
ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ
ZYCLARA(r) Крем (имиквимод), 3,75% 9,4 мг в пакете однократной дозы на 250 мг
Иммуномодулятор
Graceway Pharmaceuticals Дата изготовления:
252 Pall Mall St., Suite 302 24 марта 2010 г.
London, Ontario Canada N6A 5P6
Контрольный номер заявления:
СОДЕРЖАНИЕ
ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ 287
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ 287
ПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 287
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 288
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 288
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ 291
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 295
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ 295
ПЕРЕДОЗИРОВКА 297
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 297
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ 298
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА 299
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 299
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ 299
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 300
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 303
ТОКСИКОЛОГИЯ 304
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 307
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ 309
Крем Zyclara(r) (имиквимод), 3,75% ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ
Крем Zyclara(r) показан для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок, либо присутствующих в начале терапии, либо возникающих в течение терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Гериатрия (> 65-летний возраст)
Данные клинических испытаний в отношении EGW (остроконечных кондилом наружных половых органов) являлись слишком скудными, чтобы можно было оценить эффекты лечения в данной группе населения (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, гериатрия).
Педиатрия
Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 12 лет не установлена (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, педиатрия).
Пациенты с иммуносупрессией
Безопасность и эффективность крема Zyclara(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, иммунные реакции).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Крем Zyclara(r) противопоказан лицам с реакциями чувствительности к имиквимоду или к любому из компонентов состава в анамнезе. Следует остановить применение, если отмечается гиперчувствительность к любому из его ингредиентов (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, чувствительность).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Общие сведения
Крем Zyclara(r) не оценивали в отношении лечения уретрального, интравагинального, цервикального, ректального или интраанального заболевания, вызванного вирусом папилломы человека.
Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования или регулировку дозы и определение состояния пациента (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Канцерогенез и мутагенез
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах с облучением солнечным ультрафиолетовым светом крем имиквимода усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей, но не за рамками такового относительно крема носителя. Крем носителя в отдельности усиливал индуцированное ультрафиолетовым излучением развитие кожных опухолей (смотри ТОКСИКОЛОГИЯ, канцерогенность). Пациентам рекомендуется минимизировать или избегать
воздействия естественного или искусственного солнечного света на область (области) обработки в течение курса лечения с помощью Zyclara(r).
Иммунные реакции
Безопасность и эффективность крема Zyclara(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Крем Zyclara(r) местного действия следует применять с осторожностью пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями (включая тиреоидит, рассеянный склероз, спондилоартропатию, псориаз, неспецифический язвенный колит) (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦДИ, постмаркетинговые побочные реакции лекарственного средства).
Чувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (крапивница) и многоформной эритеме у пациентов, получавших крем имиквимода, однако причинная зависимость не была установлена. Следует незамедлительно остановить применение крема Zyclara(r), если происходят данные явления.
Кожа
Локальные кожные реакции, такие как эритема, образование струпьев/корок, шелушение/отслаивание/сухость и отек являются обычными.
Интенсивные локальные кожные реакции, включая эритему, образование струпьев/корок и эрозию/изъязвление, могут происходить после нескольких нанесений крема Zyclara(r) и могут потребовать прерывания дозирования (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИ и ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ).
Крем Zyclara(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, включая хроническую реакцию "трансплантат против хозяина".
Введение крема Zyclara(r) не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
В случае, если происходят тяжелые локальные кожные реакции, крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и
водой и тщательного высушивания области. Лечение кремом Zyclara(r) можно возобновить после консультации с лечащим врачом и как только кожная реакция ослабеет.
Особые группы населения
Беременные женщины: имиквимод не являлся тератогенным в тератологических исследованиях на крысах или кроликах. У крыс при высокой материнской токсичной дозе (в 28 раз превышающей человеческую дозу на основе мг/м ) наблюдались пониженный вес детенышей и задержка окостенения. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах отсутствуют. Поскольку исследования размножения животных не всегда предсказывают ответы человека, данное лекарственное средство следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины: неизвестно, выделяется ли наносимый местным путем имиквимод с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема Zyclara(r) кормящим женщинам.
Педиатрия ( < 18-летний возраст): безопасность и эффективность у пациентов с наружными кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами в возрасте до 12 лет не установлена.
Гериатрия (> 65-летний возраст): из 399 субъектов, которых лечили кремом Zyclara(r) в клинических исследованиях EGW, 5 субъектов (1%) были в возрасте 65 лет и старше. Данные являлись слишком скудными, чтобы можно было оценить эффекты лечения в данной группе населения. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и молодыми субъектами, но большая чувствительность некоторых лиц старшего возраста не может быть исключена.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Обзор побочных реакций лекарственного средства
Побочные реакции лекарственного средства в клинических испытаниях
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в отношении кондилом наружных половых органов 602 субъекта наносили до одного пакета крема Zyclara(r) или плацебо ежедневно в течение срока до 8 недель. Побочными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, являлись локальные кожные реакции и реакции в месте нанесения.
В целом менее чем 1% (3/400) субъектов, которых лечили с помощью крема Zyclara(r), остановили применение в связи с локальными кожными реакциями/ реакциями в месте нанесения. Частота возникновения и тяжесть локальных кожных реакций в течение контролируемых клинических исследований показаны в таблице 1.
Локальные кожные реакции регистрировали в качестве побочных явлений, если они выходили за рамки области обработки, если они требовали любого медицинского вмешательства или если они приводили к остановке исследования с участием пациента.
Выбранные побочные реакции, связанные с лечением, перечислены ниже в таблице 2.
Язва мошонки
1,1%
Отек мошонки
1,1%
Генитальный зуд
1,1%
Панникулит в месте нанесения
1,1%
Системные побочные реакции, которые рассматривались как связанные с лечением в клинических испытаниях, в которые вовлекали крем Zyclara(r), включали боль, гипертермию (лихорадку), грипп и миалгию.
Побочные реакции, которые наблюдали в клинических испытаниях в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов, в которые вовлекали 5% крем имиквимода, включали: паховый дерматомикоз, раздражительность в месте нанесения, гипопигментацию, чувствительность, жжение и болезненность.
Другие системные побочные реакции, которые рассматривались как связанные с лечением в клинических испытаниях в отношении остроконечных кондилом наружных половых органов, в которые вовлекали 5% крем имиквимода, включали: головную боль, гриппоподобные симптомы, утомляемость, недомогание, тошноту и диарею.
Опыт испытаний безопасности в отношении кожи
В исследованиях провокационной повторной кожной аллергической пробы, включающих фазы индукции и провокации, не было получено доказательств того, что крем имиквимода вызывает фотоаллергенность или контактную сенсибилизацию в здоровой коже; однако в тестировании на кумулятивное раздражение была выявлена способность крема имиквимода вызывать раздражение, и в клинических исследованиях сообщалось о реакциях в месте нанесения.
Постмаркетинговые побочные реакции лекарственного средства
Получали редкие сообщения либо о появлении, либо об обострении аутоиммунных состояний (включая тиреоидит, рассеянный склероз, спондилоартропатию, псориаз, неспецифический язвенный колит) в сочетании с терапией 5% кремом имиквимода.
Следующие побочные реакции выявляли в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Расстройства в месте нанесения: покалывание в месте нанесения. Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: простой герпес. Расстройства костно-мышечной системы: артралгия.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофический рубец.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Обзор
Взаимодействия между кремом Zyclara(r) и другими лекарственными средствами не установлены.
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Рекомендуемая доза и регулировка дозы
Крем Zyclara(r) следует наносить один раз в день на остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы. Крем Zyclara(r) следует применять в течение срока до 8 недель.
На область обработки следует наносить до 1 пакета крема Zyclara(r) при каждом нанесении.
Пропущенная доза
Если доза пропущена, следует продолжать обычный график. Не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
Не следует продлевать каждый цикл лечения из-за пропущенных доз или перерывов.
Введение
Следует применять крем Zyclara(r), как назначено врачом. Крем Zyclara(r) служит только для наружного применения. Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями.
Пациентам рекомендуется мыть руки до и после нанесения крема Zyclara(r).
Крем Zyclara(r) служит не для перорального, офтальмического, интраанального или интравагинального применения. Крем Zyclara(r) следует наносить один раз в день на остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы. Крем Zyclara(r) следует применять в течение срока до 8 недель. Крем Zyclara(r) следует наносить перед обычным временем сна и оставлять на коже приблизительно на 8 часов, после чего крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать
рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r).
Тонкий слой крема Zyclara(r) следует наносить на области существующих и возникающих кондилом и втирать до тех пор, пока крем Zyclara(r) больше не будет виден. Не следует закрывать место нанесения. После периода обработки крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой. От неиспользованных пакетов следует избавиться. От частично использованных пакетов следует избавиться и не применять повторно.
Локальные кожные реакции в месте обработки являются обычными (смотри Побочные реакции). Можно сделать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальных кожных реакций. Лечение можно возобновить, как только реакция ослабеет. Неокклюзионные повязки, такие как хлопчатобумажная марля или хлопчатобумажное белье, можно применять при устранении кожных реакций.
Следует избегать сексуальных (генитальных, анальных, оральных) контактов во время нахождения крема Zyclara(r) на коже. Внесение крема Zyclara(r) во влагалище считается внутренним и его следует избегать. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Zyclara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции на чувствительных влажных поверхностях могут приводить в результате к боли или опуханию и могут вызывать затруднения в мочеиспускании.
Не подвергавшимся обрезанию мужчинам, которые лечат кондиломы под крайней плотью, следует отводить крайнюю плоть и очищать данную область ежедневно.
Новые кондиломы могут развиваться во время терапии, поскольку применение крема Zyclara(r) не является средством лечения.
Эффект крема Zyclara(r) в отношении передачи кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом неизвестен.
Крем Zyclara(r) может ослаблять презервативы и вагинальные диафрагмы, следовательно, их одновременное применение не рекомендуется.
В случае, если происходят тяжелые местные кожные реакции, крем Zyclara(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка крема Zyclara(r) у людей маловероятна из-за минимального чрескожного всасывания. В исследованиях на животных выявляют кожную летальную дозу имиквимода для кроликов, которая составляет более 5000 мг/кг. Постоянная местная передозировка крема Zyclara(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Побочным явлением, в наибольшей степени вызывающим опасения с клинической точки зрения, о котором сообщили после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг, являлась артериальная гипотензия, которая разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Механизм действия
Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (JEN-a) и других цитокинов из моноцитов/макрофагов и кератиноцитов человека. Панель индуцированных цитокинов варьировала в зависимости от тканевого происхождения клеток. Местное нанесение in vivo крема имиквимода на кожу мышей привело в результате к повышенным концентрациям JEN и фактора некроза опухолей (TNF) по сравнению с кожей необработанных мышей.
Фармакодинамика
Имиквимод не обладает прямой противовирусной активностью в культуре клеток. В исследовании с участием 22 пациентов с кондиломами наружных половых органов/перианальными кондиломами, в котором сравнивали 5% крем имиквимода и носитель, показано, что имиквимод индуцирует мРНК, кодирующую цитокины, включая интерферон-a, в месте обработки. Кроме того, мРНК HPV L1 и ДНК HPV
значительно уменьшились после лечения. Однако клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
Фармакокинетика
Чрескожное всасывание имиквимода изучали по неповрежденной здоровой коже, коже кондилом наружных половых органов и очагам на выгоревшей коже. Чрескожное всасывание [14С] имиквимода являлось минимальным в исследовании, в которое вовлекали шесть здоровых субъектов, которых лечили однократным местным нанесением (5 мг) [14С] имиквимода в составе крема. В сыворотке крови не обнаруживалось радиоактивности [14С] (нижний предел количественного определения составляет 1 нг/мл), и < 0,9% меченной радиоактивным изотопом дозы выделялось с мочой и калом после местного нанесения.
Наблюдали системное всасывание имиквимода (до 9,4 мг [один пакет на 250 мг 3,75% крема имиквимода]) по всей пораженной коже 18 субъектов с EGW при дозировании один раз в день в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке крови на 21 день составляла 0,488 нг/мл.
Особые группы населения и состояния
Возраст: не проводили официального фармакокинетического исследования для изучения возрастных различий по фармакокинетическому профилю крема Zyclara(r).
Пол: в течение 3 недель лечения AUCo-24 на 21 день оказалась сходной у субъектов женского и мужского пола, но значение Сшах было выше и достигалось быстрее у субъектов женского пола, которые наносили крем Zyclara(r) на остроконечные кондиломы наружных половых органов.
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Избегать замораживания.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА
Крем Zyclara(r) поставляется в одноразовых пакетах, которые содержат 250 мг крема. Доступен в виде коробки с 28 пакетами.
Каждый грамм крема Zyclara(r) содержит 37,5 мг имиквимода в быстро впитывающейся кремовой основе типа "масло в воде" от грязно-белого до бледно-желтоватого оттенка, состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ Вещество лекарственного средства Общепринятое название: имиквимод (USAN, INN).
Химическое название: 1 -(2-метилпропил)- 1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Молекулярная формула и молекулярная масса: C14H16N4; MW=240,3. Структурная формула:
Физико-химические свойства
Физическая форма:
Растворимость:
Значение рКа:
кристаллическое твердое вещество, которое варьирует по цвету от белого до грязно-белого или цвета буйволовой кожи. Соединение не имеет запаха.
практически нерастворим в большинстве обычных органических растворителей и в водных системах, за исключением условий сверхнизкого рН. Его можно сделать растворимым до по меньшей мере 100 мг/мл в метаноле (в виде соли) при добавлении нескольких капель соляной или уксусной кислоты. Растворим в жирных кислотах, таких как олеиновая кислота и изостеариновая кислота.
константу ионизации для имиквимода определяли с помощью ультрафиолетовой (УФ) спектроскопии и профилей рН-растворимость как составляющую около 7,5.
Точка плавления:
297-299°С путем сублимации.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях 601 субъекта с EGW лечили 3,75% кремом имиквимода или соответствующим кремом плацебо. В исследования зачисляли субъектов в возрасте от 15 до 81 года. Исходный уровень области кондилом колебался от 6 до 5579 мм , а исходный уровень количества кондилом колебался от 2 до 48 кондилом. Большинство субъектов на исходном уровне имели две или более обрабатываемые анатомические области. Анатомические области включали: паховую, промежностную и перианальную области (у обоих полов); головку полового члена, ствол полового члена, мошонку и крайнюю плоть (у мужчин); и вульву (у женщин). До одного пакета исследуемого крема наносили один раз в день на каждую кондилому, выявленную на исходном уровне, и любую новую кондилому, которая появилась в течение периода лечения. Исследуемый крем наносили на все кондиломы перед обычным временем сна и
оставляли приблизительно на 8 часов. Субъекты продолжали нанесение исследуемого крема в течение срока до 8 недель или пока они не достигли полного очищения от всех (на исходном уровне и новых) кондилом во всех анатомических областях. Субъектов, не достигающих полного очищения кондилом к посещению на 8 неделе (конец лечения, EOT), оценивали в течение срока до 8 недель или пока они не достигли полного очищения в течение дополнительного 8-недельного периода без лечения. Субъекты, которые достигли полного очищения от всех кондилом в любое время до посещения на 16 неделе, поступили под последующее 12-недельное наблюдение на период рецидивов.
Эффективность определяли по количеству кондилом (присутствующих на исходном уровне и новых кондилом, появляющихся в течение исследования) на этапе EOS (т. е. в течение срока до 16 недель от исходного уровня). Полное очищение требовало очищения от всех кондилом во всех анатомических областях. Степень частичного очищения определяли как долю субъектов, имеющих сокращение числа кондилом на исходном уровне по меньшей мере на 75% на этапе EOS. Показатели процентного сокращения измеряли относительно показателей числа кондилом на исходном уровне. Степени полного и частичного очищения и показатели процентного сокращения количества кондилом относительно исходного уровня показаны в таблице ниже (по общей степени и по половому признаку).
Показатели числа субъектов, которые остались очищенными от EGW в конце последующего 12-недельного наблюдения на период рецидивов, показаны в таблице 4 ниже:
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакодинамика: имиквимод является иммуномодулятором, который не является аналогом нуклеозидов. Имиквимод является агонистом толл-подобного рецептора 7, который активирует иммунные клетки. Местное нанесение на кожу связано с увеличением маркеров для цитокинов и иммунных клеток.
Исследования насыщаемого связывания свидетельствуют о том, что на клетках-респондерах существует мембранный рецептор к имиквимоду. Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует выработку IFN и других цитокинов разнообразными клетками человека и животных. В дополнение, цитокины вырабатывались после кожного нанесения и перорального введения у разнообразных лабораторных животных и в исследованиях на людях после перорального введения имиквимода. В животных моделях имиквимод является эффективным противовирусным и противоопухолевым средством, активность которого преимущественно обусловлена индукцией альфа-интерферона, но другие цитокины также вовлечены.
Исследования in vitro с применением выделенных миокардов морских свинок показали стимуляцию с развитием тахифилаксии после многократных доз. В выделенных трахеальных полосках морских свинок наблюдали ингибирование индуцированных агонистами сокращений, от умеренного до выраженного. Внутривенное введение болюсной дозы имиквимода вызвало стимуляцию ЦНС и сердечную стимуляцию у собак. Небольшую активность обнаружили в моделях воспалительного процесса у крыс. Некоторую локальную анестезирующую активность, слабый эффект в отношении опорно-двигательного аппарата и слабый эффект в отношении времени индуцированного гексобарбиталом сна наблюдали у мышей.
Фармакокинетические исследования и метаболизм: результаты кожных фармакокинетических исследований у животных и человека указывают на то, что минимальное, если таковое имеется, системное всасывание происходит после кожного нанесения крема имиквимода. Имиквимод, дозируемый местным путем три раза в неделю при 5 мг/кг в течение 4 недель, не поддавался количественному определению в сыворотке крови крыс; низкие уровни метаболитов поддавались количественному определению после последней, но не после первой дозы. У морских свинок после однократной большой (21 мг/кг) местной дозы [14С] имиквимода в виде 5% крема только низкие концентрации имиквимода подавались количественному определению в плазме.
Исследования орального ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у лабораторных животных выявили обширную биотрансформацию, за которой следует выделение метаболитов как с мочой, так и с желчью. Распределение в тканях является быстрым с очищением после 2-3 дней, за исключением пигментированных тканей -кожи и увеального тракта глаза. Доказательств глазной токсичности в шестимесячных исследованиях пероральной токсичности имиквимода на крысах и обезьянах, проводимых при высоких ежедневных дозах, обнаружено не было.
Наблюдали системное всасывание имиквимода (до 9,4 мг [один пакет]) по всей пораженной коже 18 субъектов с EGW при дозировании один раз в день в течение 3 недель. Средняя пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке крови на 21 день составляла 0,488 нг/мл.
ТОКСИКОЛОГИЯ
Острая токсичность: исследования острой кожной токсичности на кроликах с несоставленным имиквимодом при окклюзии не выявили каких-либо токсических эффектов при очень высоких уровнях доз - 5000 мг/кг. При пероральном, внутрибрюшинном, подкожном или внутривенном введении в исследованиях однократной дозы выявили, что имиквимод вызывает стимуляцию центральной нервной системы (ЦНС) и судороги в летальных дозах. Однако появление признаков токсичности в отношении ЦНС не происходило, когда животным давали более низкие повторные дозы (100 мг/кг или ниже).
Исследования раздражения/сенсибилизации: исследования раздражения кожи на кроликах показали, что имиквимод не являлся раздражающим, когда его дозировали несоставленным при 500 мг или составленным до 250 мг на место. Несоставленный имиквимод вызывал легкое раздражение глаз или не вызывал такового у кроликов, когда его наносили несоставленным при 100 мг/глаз или составленным до 5 мг/глаз. Составленный имиквимод не являлся раздражающим для вагинального тракта крыс или кроликов, когда его наносили через день в течение 10 дней при 10 и 50 мг/доза соответственно. Исследования кожной сенсибилизации на морских свинках показали, что крем имиквимода не являлся кожным сенсибилизатором. При сравнении кожных реакций на крем имиквимода у видов животных (крыса, мышь, кролик) с результатами клинических исследований выявляют, что результаты в отношении мышей и кроликов сравнимы с человеческими. Более тяжелые кожные раздражения, наблюдавшиеся у крыс, не предсказывают ответы человека.
Хроническая токсичность: два исследования кожной токсичности повторных доз на крысах показали кожное раздражение, зависящее от соединения, но не зависящее от дозы. Также наблюдалось зависящее от дозы снижение веса тела самцов крыс. Не обнаружили системной токсичности при дозах до 5 мг/кг трое дней в неделю в течение 4 недель или при дозах до 2,5 мг/кг трое дней в неделю в течение 16 недель.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при высоких дозах (10-30 мг/кг) в исследованиях пероральной токсичности повторных доз на крысах и обезьянах, могут быть связаны с
усиленными фармакологическими эффектами чрезмерной индукции цитокинов и лимфоидной стимуляции: снижение набора веса, анемия, изменения сывороточных белков и смерть. Высокие повторные ежедневные дозы имиквимода не вызывали некроз ни в каких органах; соединение не является цитотоксичным. Восстанавливающиеся животные демонстрировали, что побочные эффекты являлись легко обратимыми. Уровень, не вызывающий побочных эффектов при пероральном приеме, в 3 мг/кг/день определили как у крыс, так и у обезьян, которым давали дозы ежедневно в течение 6 месяцев.
Канцерогенность: двухлетние биоанализы на крысах линии Вистар (до 3 мг/кг перорально в день) и мышах CD-I (до 4,5 мг/кг, наносимых местным путем 3 раза в день) не показали доказательств канцерогенного эффекта у самцов и самок крыс и самок мышей. Число опухолей печени было повышено у самцов мышей, подвергавшихся самой высокой концентрации дозы, по сравнению с не подвергавшимися воздействию контрольными животными. Однако число опухолей находилось в пределах диапазона, наблюдавшегося в анамнезе у самцов мышей CD-I. Общепринято, что повышение числа опухолей печени у самцов мышей, в отсутствие других опухолевых ответов у мышей или крыс, не свидетельствует о канцерогенном риске для людей.
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах животные получали крем имиквимода 3 раза в неделю при концентрациях 0,03%, 0,1% и 0,3% и облучались солнечным ультрафиолетовым светом в течение 5 дней каждую неделю в течение 40 недель и наблюдались в течение дополнительных 12 недель. Крем носителя усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей. Крем имиквимода не имел дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя (т.е. добавление активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя не приводило в результате к дополнительному эффекту в отношении развития опухолей за рамками эффекта крема носителя).
Мутагенность: имиквимод не имел эффекта в серии из восьми анализов на мутагенность, включая анализ Эймса, анализ лимфомы мышей, анализ на хромосомные аберрации в клетках СНО, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека, анализ на трансформацию SHE, цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей.
Размножение и тератология: в тератологических исследованиях на крысах и кроликах, которым давали дозы 1-20 мг/кг перорально и 0,5-2,0 мг/кг внутривенно, не выявили никаких тератогенных эффектов. Высокие дозы в обоих исследованиях вызвали у маток некоторые побочные эффекты, связанные с материнской токсичностью. Материнская токсичность в высоких дозах отражалась на детенышах: пониженный вес детенышей и задержка окостенения у крыс. Внутривенное исследование с радиоактивной меткой у беременных крольчих, которым давали в общей сложности 13 доз по 1 мг/кг между 6 и 18 днями беременности, показало радиоактивную метку в матках, плаценте, амниотической жидкости и плодах, без предпочтительной концентрации в концептусе.
В общем исследовании размножения на крысах, в котором задействовали дневные пероральные дозы 1,5-6 мг/кг, токсичность, связанная с лекарственным средством, наблюдалась при высокой дозе в поколении F0 без побочных эффектов в отношении размножения. Наблюдали обратимые дефекты окостенения у детенышей при высокой дозе. Не наблюдали эффектов, оказываемых на рост, развитие, поведение, обучение/память или размножение второго поколения. Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам в дозах, до 8 раз превышающих рекомендованную человеческую дозу на основе мг/м2, на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало ухудшения размножения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Arany I, Tyring S, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5%. Antiviral Res 1999; 43:55-63.
2. Bernstein DI, Harrison CJ. Effects of the Immunomodulating Agent R-837 on Acute and Latent Herpes Simplex Virus Type 2 Infections. Antimicro Agents and Chemotherapy 1989; 33(9): 1511-1515.
3. Bernstein DI, Miller RL, Harrison CJ. Effects of Therapy with an Immunomodulator (Imiquimod, R-837) Alone and with Acyclovir on Genital HSV-2 Infection in Guinea-Pigs When Begun After Lesion Development. Antiviral Res 1993; 20:45-55.
4. Dahl MV. Imiquimod: An immune response modifier. J Am Acad Dermatol 2000; 43(l):Sl-5.
5. Edwards L. Imiquimod in clinical practice. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1): S12-17.
6. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, Baker D, Owens ML, Fox TL et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol 1998; 134:25-30.
7. Gibson SJ, Lindh JM, Riter TR, et al. Plasmacytoid dendritic cells produce cytokines and mature in response to the TLR7 agonists, imiquimod and resiquimod. Cell Immunol. 2002; 218(1-2); 74-86.
8. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, Ward K, Eul A, Carey-Yard M et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD & AIDS 2001; 12:22-28.
9. Harrison CJ, Miller RL, Bernstein DI. Posttherapy Suppression of Genital Herpes Simplex Virus (HSV) Recurrences and Enhancement of HSV-Specific T-Cell Memory by Imiquimod in Guinea Pigs. Antimicro Agents and Chemo 1994; 38(9) 2059-2064.
10. Hemmi H, Kaisho T, Takeuchi O, Sato S, Sanjo H, Hoshino K, Horiuchi T, Tomizawa H, Takeda K, Akira S. Small anti-viral compounds activate immune cells via the TLR7 MyD88-dependent signaling pathway. Nat Immunol 2002; 3(2): 196-200.
11. Kende M, Lupton HW, Canonico PG. Treatment of Experimental Viral Infections with Immuno-modulators. Adv Biosci 1988; 68:51-63.
12. Miller RL, Birmachu W, Gerster JF et al Imiquimod Cytokine Induction and Antiviral Activity. Intl Antiviral News 1995; 3(7): 111-113.
13. Miller RL, Gerster JF, OwensML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharm 1999; 21:1-14.
14. Saucier DN. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimods. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1):S6-11.
15. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM et al. Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609. J Leuk Biol 1995; 58:365-372.
10.
16. Tyring SK. Immune-response modifiers: A new paradigm in the treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res 2000; 60(9):584-596.
17. Tyring SK, Arany I, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis 1998; 178(August): 551-555.
18. Weeks CE, Gibson SJ. Induction of Interferon and Other Cytokines by Imiquimod and its Hydroxylated Metabolite R-842 in Human Blood Cells In Vitro. J. interferon Res 1994; 14:81-85.
ВАЖНО, ПОЖАЛУЙСТА, ПРОЧТИТЕ
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75%
Данный буклет является частью III состоящей из трех частей "Фармакопейной статьи предприятия", опубликованной, когда крем Zyclara(r) был одобрен для продажи в Канаде, и разработанной специально для потребителей. Данный буклет представляет собой краткое описание и не расскажет Вам всего о креме Zyclara(r). Свяжитесь с Вашим доктором или фармацевтом, если у Вас возникли вопросы о лекарственном средстве.
О ДАННОМ ЛЕКАРСТВЕ
Для чего применяют данное лекарство
Zyclara(r) является брендовым названием для 3,75% крема имиквимода. Его применяют для лечения остроконечных кондилом наружных половых органов и перианальных кондилом/остроконечных бородавок, либо присутствующих в начале терапии, либо возникающих в течение терапии у пациентов в возрасте 12 лет и старше.
Что он делает
Крем Zyclara(r) является иммуномодулятором. Крем Zyclara(r) является лекарством, которое действует путем стимулирования собственного иммунного ответа Вашего организма.
Когда его не следует применять
Не применяйте Zyclara(r), если Вы имеете аллергию на имиквимод, или другие лекарства, которые содержат имиквимод (например, крем Aldara(r)), или любые другие ингредиенты крема Zyclara(r).
Что является лекарственным ингредиентом Имиквимод.
Что является важными нелекарственными ингредиентами
Изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
В каких лекарственных формах он поступает
Крем Zyclara(r) содержит 37,5 мг имиквимода на грамм (3,75%) и поставляется в одноразовых пакетах, которые содержат 250 мг крема. Он доступен в виде коробок по 28 пакетов.
Фармакопейная статья предприятия Zyclara(r) ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Не следует применять Zyclara(r) пациентам в возрасте до 12 лет
• Избегайте воздействия на область обработки или области солнечного света, ламп солнечного света или горизонтального солярия в течение курса лечения с помощью Zyclara(r)
• Zyclara(r) может вызывать тяжелые кожные реакции
• Zyclara(r) также может вызывать гриппоподобные симптомы до или во время локальных кожных реакций
1ТРЕЖДЕ ЧЕМ применять Zyclara(r), поговорите с Вашим доктором или фармацевтом, если:
• Вы имеете или имели другие формы рака кожи или другие новообразования на теле
• у Вас ослаблен иммунитет (имеете слабую иммунную систему)
• Вы подвергаетесь или подвергались любому другому методу лечения остроконечных кондилом наружных половых органов/перианальных кондилом, такому как замораживание или хирургическое вмешательство
• Вы беременны или планируете забеременеть
• Вы кормите грудью или планируете кормить грудью
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДАННЫМ ЛЕКАРСТВОМ
Расскажите Вашему доктору или фармацевту обо всех лекарствах, которые Вы принимаете или принимали, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки. Неизвестно, могут ли крем Zyclara(r) и другие лекарства влиять друг на друга.
ПРАВИЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДАННОГО ЛЕКАРСТВА
Применяйте крем Zyclara(r) в точности так, как назначено Вашим доктором. Не применяйте крем Zyclara(r), пока Ваш доктор не покажет Вам правильный способ его применения.
Обычная доза для взрослых
Наносите крем Zyclara(r) на остроконечные кондиломы наружных половых органов/перианальные кондиломы один раз в день непосредственно перед сном.
Крем Zyclara(r) следует применять в течение срока до 8 недель.
Как наносить крем Zyclara(r)
Крем Zyclara(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
о Не подвергавшиеся обрезанию мужчины, которые лечат кондиломы под крайней плотью полового члена, должны оттянуть свою крайнюю плоть назад, и очистить до начала лечения, и очищать ежедневно в течение нескольких недель, в которые происходит лечение.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет или пакеты крема Zyclara(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема Zyclara(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте крем Zyclara(r) больше, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте более чем по одному пакету на каждое нанесение.
• Разотрите крем Zyclara(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема Zyclara(r) в Ваши глаза или рот или вокруг них.
• Не допускайте попадания Zyclara(r) в анальное отверстие при нанесении на перианальные кондиломы.
• Пациенткам, которые лечат кондиломы наружных половых органов, необходимо соблюдать осторожность при нанесении крема Zyclara(r) вокруг вагинального отверстия. Пациенткам следует проявлять особую осторожность при нанесении крема Zyclara(r) на отверстие влагалища, потому что локальные кожные реакции
на чувствительных влажных поверхностях могут вызывать боль или опухание и могут вызывать затруднения в мочеиспускании. Не помещайте крем Zyclara(r) во влагалище.
• Не накрывайте область или области обработки воздухонепроницаемыми бинтами. Можно применять хлопчатобумажные марлевые повязки. Можно надевать хлопчатобумажное белье после нанесения крема Zyclara(r) на генитальную или перианальную область.
• Выбросьте открытый пакет крема Zyclara(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем Zyclara(r) не использовали полностью.
• После нанесения крема Zyclara(r) хорошо вымойте Ваши руки мылом и водой.
• Оставьте крем Zyclara(r) на пораженной области или областях на около 8 часов или как указано Вашим доктором. Не принимайте ванну и не смачивайте область или области обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем Zyclara(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если крем Zyclara(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите их водой.
Фармакопейная статья предприятия Zyclara(r)
Избегайте воздействия на область или области обработки солнечного света, ламп солнечного света или горизонтального солярия в течение курса лечения с помощью Zyclara(r).
Передозировка
Если Вы применили больше крема Zyclara(r), чем следует, свяжитесь с Вашим доктором или с токсикологическим центром.
Пропущенная доза
Если Вы забываете нанести крем Zyclara(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЧТО С НИМИ ДЕЛАТЬ
Побочные эффекты крема Zyclara(r) могут включать кожные реакции в месте обработки, такие как:
• покраснение
• опухание
• рана, волдырь или язва
• кожа, которая становится уплотненной или утолщенной
• отшелушивание кожи
• образование струпьев и корок
• чесотка
• жжение
• изменение цвета кожи, которое не всегда проходит
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты в месте, где наносят крем Zyclara(r), являются обычными. Иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем Zyclara(r). Пациентам следует быть осведомленными в том, что во время лечения могут развиваться новые кондиломы, так как применение крема Zyclara(r) может не являться средством лечения. У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема Zyclara(r) или применяете его неправильным образом. Немедленно прекратите применение крема Zyclara(r) и обратитесь к Вашему
лечащему врачу, если Вы приобретете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность, либо которые не проходят. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема Zyclara(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие побочные эффекты крема Zyclara(r) включают боль, лихорадку, тупые боли в мышцах и также могут включать головную боль, боль в спине, тупые боли в суставах, усталость, гриппоподобные симптомы, тошноту и диарею.
Если реакции кажутся чрезмерными, либо если кожа разрывается, или развиваются раны в течение первой недели лечения, если развиваются гриппоподобные симптомы или если Вы начинаете чувствовать себя нехорошо в любое время, прекратите нанесение крема Zyclara(r) и свяжитесь с Вашим лечащим врачом.
Это не все побочные эффекты крема Zyclara(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
КАК ЕГО ХРАНИТЬ
• Храните крем Zyclara(r) при температуре 15-25°С. Не замораживайте.
• Выбрасывайте безопасным образом крем Zyclara(r), который является просроченным или в котором Вы не нуждаетесь.
• Держите крем Zyclara(r) и все лекарства в недоступном для детей месте. Фармакопейная статья предприятия Zyclara(r)
СООБЩЕНИЕ О ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ
Для мониторинга безопасности лекарственных средств Министерство здравоохранения Канады посредством программы Canada Vigilance собирает информацию о вызывающих опасения и неожиданных эффектах лекарственных средств. Если вы предполагаете, что у Вас была вызывающая опасения или неожиданная реакция на данное лекарственное средство, вы можете уведомить Canada Vigilance.
Вы можете сообщить о любых предполагаемых побочных реакциях, связанных с применением продукции медицинского назначения, в программу Canada Vigilance одним из следующих 3 способов:
Сообщите онлайн www.healthcanada.gc.ca/medeffect
Позвоните по бесплатному номеру телефона 1-866-234-2345
Заполните форму отчета Canada Vigilance и:
пошлите по бесплатному факсу на номер 1-866-678-6789 или
отправьте по почте: Health Canada
Postal Locator 0701C Ottawa, ON K1AOK9
Марки с оплаченным почтовым сбором, форма отчета Canada Vigilance и руководство по сообщению о побочных реакциях доступны на веб-сайте MedEffect(tm) Canada по адресу www.healthcanada.gc.ca/medeffect.
Примечание: в случае, если Вам необходима информация, связанная с устранением побочных эффектов, свяжитесь с Вашим медицинским работником. Программа Canada Vigilance не предоставляет медицинских консул ътаций.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Данный документ и вдобавок полную фармакопейную статью предприятия, подготовленную для медицинских работников, можно найти по адресу http://www.gracewaypharma.ca или связавшись со спонсором, Graceway Pharmaceuticals, по телефону: 1-800-328-0255.
Данный буклет был подготовлен Graceway Pharmaceuticals, 252 ул. Пэлл Мэлл, блок помещений 302, Лондон, Онтарио, N6A 5Р6.
[000324] Крем Zyclara(r) [zi-clar-a] (имиквимод), 3,75%
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Данные основные положения не включают всю информацию, необходимую для применения крема ZYCLARA(r) безопасно и эффективно. Смотри полную инструкцию по применению крема ZYCLARA(r) в отношении актинического кератоза.
Крем ZYCLARA(r), 3,75% упакован для применения в общем курсе лечения из 2 циклов для лечения актинического кератоза следующим образом:
(a) 9,4 мг (приблизительно 9,375 мг при 3,75%) в пакетах единичных стандартных доз на 250 мг, с 28 пакетами (250 мг/пакет), поставляемыми на коробку (две коробки или 56 пакетов единичных стандартных доз);
(b) два насоса по 7,5 г (около 282 мг [около 281,25 мг при 3,75%] имиквимода на 7,5 г); или
(c) один насос на 15 г (около 564 мг [около 562,5 мг при 3,75%] имиквимода на
15 г).
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод), 3,75% Только для местного применения
Первоначальное одобрение в США в отношении имиквимода: 1997
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) всего лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых (1.1).
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения. (2)
• Ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на
лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. (2.1)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА-
Крем, 3,75%, крем от белого до бледно-желтого цвета (3).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Отсутствуют (4).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Могут происходить интенсивные локальные воспалительные реакции (например, мокнутие кожи, эрозия). Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.1, 6).
• Гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы, включая утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.2, 6).
• Избегайте воздействия солнечного света и ламп солнечного света (5.3). Наносите солнцезащитный крем ежедневно (17.4).
• Избегайте сопутствующего приема крема Zyclara(r) и любого другого крема имиквимода.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения > 50%) являются локальные кожные реакции: эритема, отек, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость, образование струпьев/корок и эрозия/изъязвление (6.2). Другие описанные реакции (происходящие у > 2% субъектов, которых лечили с
помощью ZYCLARA(r)) включают головную боль, усталость, тошноту и лихорадку (см. 6.1).
Чтобы сообщить о ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255 или с FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) по номеру 1-800-FDA-1088 или на www.fda.gov/medwatch.
Смотри п. 17 об ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ и одобренной FDA маркировке для пациентов.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: СОДЕРЖАНИЕ*
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
1.2 Неоцененные группы населения
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
2.1 Актинический кератоз
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
5.2 Системные реакции
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
5.4 Неоцененные пути применения: актинический кератоз
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1 Опыт клинических испытаний
6.2 Опыт постмаркетингового применения
6.1
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
8.3 Кормящие матери
8.4 Применение в педиатрии
8.5 Применение в гериатрии
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
11. ОПИСАНИЕ
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
12.2 Фармакодинамика
12.3 Фармакокинетика
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
17.1 Указания по введению
17.2 Локальные кожные реакции
17.3 Системные реакции
17.4 Рекомендованный способ введения
^Разделы и подразделы, не включенные в полную инструкцию по применению, не перечислены.
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) всего лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых.
1.2 Неоцененные группы населения
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении актинического кератоза с более чем одним курсом лечения из 2 циклов в одной и той же области не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) в отношении пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении пациентов с пигментной ксеродермой не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) при лечении остроконечных кондилом наружных половых органов не установлена.
Пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями следует применять крем ZYCLARA(r) с осторожностью.
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.
2.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r) следует наносить один раз в день перед сном на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть
кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Крем ZYCLARA(r) следует наносить в виде тонкой пленки на область обработки целиком и втирать до тех пор, пока крем ZYCLARA(r) больше не будет виден. Можно наносить до 2 пакетов или 2 полных включений насоса с кремом ZYCLARA(r) на область обработки при каждом нанесении. Крем ZYCLARA(r) следует оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем ZYCLARA(r) следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом ZYCLARA(r).
Пациентам следует мыть руки до и после нанесения крема ZYCLARA(r).
Избегайте применения в губы и ноздри или на губах и ноздрях. Не применяйте в глаза или возле глаз.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными [смотри Побочные реакции (6.1, 6.2)]. Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Однако никакой из 2-недельных циклов лечения не следует продлевать из-за пропущенных доз или перерывов. В течение курса лечения можно наблюдать временное увеличение количества очагов АК. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до разрешения локальных кожных реакций. Пациенту следует продолжать дозирование, как назначено. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть.
Крем ZYCLARA(r) упакован в одноразовые пакеты, с 28 пакетами (250 мг/пакет), поставляемыми на коробку, насосом на 7,5 г и насосом на 15 г. При каждом включении насоса с кремом ZYCLARA(r) доставляют такое же количество крема, как один пакет. Пациентам следует назначать не более чем 56 пакетов, два насоса на 7,5 г или один насос на 15 г в течение общего курса лечения из 2 циклов. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Когда курс лечения завершен, от любых оставшихся пакетов или насосов следует избавляться.
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА Крем, 3,75%, крем от белого до бледно-желтого цвета.
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ Отсутствуют.
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
Интенсивные локальные кожные реакции, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема ZYCLARA(r) и могут потребовать прерывания дозирования {смотри Дозы и введение (2) и Побочные реакции (6)]. Крем ZYCLARA(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, в том числе хронической реакции "трансплантат против хозяина". Введение крема ZYCLARA(r) не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
Следует избегать сопутствующего применения крема ZYCLARA(r) и любого другого крема имиквимода в одной и той же области обработки, так как они содержат один и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть локальных кожных реакций.
5.2 Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента {смотри Побочные реакции (6)].
Лимфаденопатия происходила у 2% субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r) [см. Побочные реакции (6)]. Эта реакция разрешилась у всех субъектов к 4 неделе после завершения лечения.
Безопасность сопутствующего применения крема ZYCLARA(r) и любых других кремов имиквимода не установлена, и его следует избегать, так как они содержат один
и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть локальных кожных реакций.
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема ZYCLARA(r) по причине беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема ZYCLARA(r). Пациентам с загаром следует советовать не применять крем ZYCLARA(r) до полного восстановления. Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, применяя крем ZYCLARA(r).
В исследовании фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли {смотри Доклиническую токсикологию (13.1)\. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Вследствие этого пациентам следует минимизировать или избегать облучения естественным или искусственным солнечным светом.
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Поскольку клинические испытания проводят в широко варьирующих условиях, степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
6.1 Опыт клинических испытаний
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема ZYCLARA(r) или носителя 319 субъектов, зачисленных в два двойных слепых контролируемых носителем испытания. Субъекты наносили до двух пакетов крема ZYCLARA(r) или носителя ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение
двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения.
Таблица 1. Выбранные побочные реакции, происходящие у > 2% субъектов, которых лечили с помощью ZYCLARA(r), и с большей частотой, чем с носителем, в комбинированных исследованиях
Предпочтительный термин Крем ZYCLARA(r), 3,75% Носитель
(N=160) (N=159)
Головная боль 10 (6%) 5 (3%)
Зуд в месте нанесения 7 (4%) 1 ( <1%)
Утомляемость 7 (4%) 0 (0%)
Тошнота 6(4%) 2(1%)
Раздражение в месте нанесения 5 (3%) 0 (0%)
Боль в месте нанесения 5 (3%) 0 (0%)
Гипертермия 5 (3%) 0 (0%)
Анорексия 4(3%) 0(0%)
Головокружение 4 (3%) 0 (0%)
Простой герпес 4(3%) 1 ( <1%)
Боль 4 (3%) 0 (0%)
Боль в груди 3 (2%) 0 (0%)
Диарея 3 (2%) 0 (0%)
Лимфаденопатия 3 (2%) 0 (0%)
Таблица 2. Локальные кожные реакции в области обработки у субъектов, которых лечили с помощью ZYCLARA(r), по определению исследователя
Крем ZYCLARA(r), 3,75% Носитель (N=160) (N=159)
Все степени* Тяжелые Все степени* Тяжелые
Эритема 154(96%) 40(25%) 124(78%) 0(0%)
Образование струпьев/корок 149(93%) 22(14%) 72(45%) 0(0%)
Шелушение/Отслаивание/ 147(92%) 13(8%) 123(77%) 2(1%)
Сухость
Отек 120(75%) 9(6%) 31(19%) 0(0%)
Эрозия/Изъязвление Мокнутие/Экссудат
99 (62%)
81(51%)
17(11%)
9(6%)
14(9%)
6(4%)
0(0%)
0(0%)
*Все степени: легкие, умеренные или тяжелые
Локальные кожные реакции могут выходить за рамки области обработки.
В целом, в клинических испытаниях 11% (17/160) субъектов с кремом ZYCLARA(r) и 0% с кремом носителя требовали перерывов в связи с побочными реакциями.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся у субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r), включают: кровотечение в месте нанесения, опухание в месте нанесения, артралгию, хейлит, озноб, дерматит, опоясывающий герпес, гриппоподобное заболевание, бессонницу, вялость, миалгию, панцитопению, зуд, плоскоклеточную карциному и рвоту.
6.2 Опыт постмаркетингового применения
В настоящее время не сообщается о постмаркетинговых побочных реакциях крема ZYCLARA(r).
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara(r) (имиквимод), 5%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: простой герпес.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия, задержка мочи, дизурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофический рубец.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна.
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
Категория беременности С
Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют. Крем ZYCLARA(r) следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Примечание: расчеты экспозиций животных, кратных экспозициям человека, основывались на сравнениях ежедневной дозы в репродуктивных токсикологических исследованиях, описанных в данной этикетке. Экспозиции животных, кратные экспозициям человека, основывались на сравнениях еженедельной дозы в исследованиях канцерогенности, описанных в данной этикетке. Для соотношений экспозиций животных, кратных экспозициям человека, которые представлены в данной этикетке, максимальная рекомендуемая для человека доза (MRHD) была установлена в
размере 2 пакетов (500 мг крема) на курс лечения кремом ZYCLARA(r) (имиквимод 3,75%; 18,75 мг имиквимода).
Исследования системного эмбриофетального развития проводили на крысах и кроликах. Пероральные дозы в 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-15) беременным самкам крыс. При наличии материнской токсичности фетальные эффекты, отмечавшиеся при 20 мг/кг/день (190Х MRHD на основании сравнений AUC), включали повышенные темпы резорбции, сниженный вес плодов, задержку окостенения скелета, искривление костей конечностей, и два плода в одном помете (2 из 1567 плодов) продемонстрировали экзэнцефалию, выпяченные языки и низко расположенные уши. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 5 мг/кг/день (32Х MRHD на основании сравнений AUC).
Внутривенные дозы в 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 2 мг/кг/день (2,IX MRHD на основании сравнений BSA), наивысшей дозе, оцененной в данном исследовании, или при 1 мг/кг/день (134Х MRHD на основании сравнений AUC).
Комбинированное исследование фертильности и пери- и постнатального развития проводили на крысах. Пероральные дозы в 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода вводили самцам крыс, начиная от 70 дней до спаривания и в продолжение периода спаривания, и самкам крыс, начиная от 14 дней до спаривания и в продолжение родов и лактации. Не отмечалось эффектов в отношении роста, фертильности, размножения или постнатального развития при дозах до 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC), наивысшей дозы, оцененной в данном исследовании. В отсутствие материнской токсичности отмечали искривление костей конечностей у плодов F1 при дозе в 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC). Данный фетальный эффект также отмечали в пероральном исследовании эмбриофетального развития на крысах, которое проводили с имиквимодом. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении тератогенности при 3 мг/кг/день (14Х MRHD на основании сравнений AUC).
8.3 Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли имиквимод с человеческим молоком после применения крема ZYCLARA(r). Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема ZYCLARA(r) кормящим женщинам.
8.4 Применение в педиатрии
АК не является состоянием, которое, как правило, наблюдается в педиатрической группе населения. Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) относительно АК у пациентов моложе 18 лет не установлена.
8.5 Применение в гериатрии
Из 160 субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r) в клинических исследованиях, 78 субъектов были в возрасте 65 лет или старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности.
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема ZYCLARA(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
В клиническом испытании после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг (что эквивалентно приему внутрь такого содержания имиквимода, как > 21 пакет крема ZYCLARA(r)) сообщалось об артериальной гипотензии. Она разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
11. ОПИСАНИЕ
Крем ZYCLARA(r) предназначен для местного введения. Каждый грамм содержит 37,5 мг имиквимода в кремовой основе типа "масло в воде" от грязно-белого до бледно-желтоватого оттенка, состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60,
сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
По химическому составу имиквимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу Ci4Hi6N4H молекулярный вес 240,3. Его структурная формула представляет собой:
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
Механизм действия крема ZYCLARA(r) при лечении очагов АК неизвестен.
12.2 Фармакодинамика
Фармакодинамика ZYCLARA(r) неизвестна. Имиквимод является агонистом толл-подобного рецептора 7, который активирует иммунные клетки. Местное нанесение на кожу связано с увеличением маркеров для цитокинов и иммунных клеток.
В исследовании 18 субъектов с АК, в котором сравнивается крем Aldara(r) (имиквимод), 5% с носителем, сообщалось о повышениях уровней биомаркеров CD3, CD4, CD8, CD 11с и CD68 относительно исходного уровня на 2 неделю у субъектов, которых лечили кремом Aldara(r) (имиквимод), 5%; однако, клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
12.4 Фармакокинетика
После дозирования 2 пакетов один раз в день (18,75 мг имиквимода/день) в течение срока до трех недель наблюдали системное всасывание имиквимода у всех субъектов при нанесении крема ZYCLARA(r) на лицо и/или волосистую часть кожи головы 17 субъектов с по меньшей мере 10 очагами АК. Средняя пиковая концентрация имиквимода в сыворотке крови в конце испытания составляла приблизительно
0,323 нг/мл. Медианное время до максимальных концентраций (Тшах) имело место через 9 часов после дозирования. На основании периода полувыведения имиквимода из плазмы, который наблюдали в конце исследования, 29,3 ± 17,0 часов, можно ожидать, что равновесные концентрации будут иметь место к 7 дням при дозировании один раз в день.
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.3 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
В пероральном (зондовое питание) исследовании канцерогенности на крысах имиквимод вводили крысам линии Вистар по графику дозирования 2Х/неделя (до 6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. В пероральном исследовании канцерогенности на крысах не отмечались связанные с лечением опухоли до наивысших тестируемых в данном исследовании доз в 6 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самкам крыс (8,2Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC),
4 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самцам крыс (7, IX MRHD на основании еженедельных сравнений AUC) или 3 мг/кг, которые вводили 7Х/неделя самцам и самкам крыс (14Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC).
В кожном исследовании канцерогенности на мышах крем имиквимода (до
5 мг/кг/нанесение имиквимода или 0,3% крема имиквимода) наносили на спины мышей ЗХ/неделя в течение 24 месяцев. Отметили статистически значимое увеличение частоты возникновения форм аденомы или карциномы печени при высокой дозе у самцов мышей по сравнению с контрольными самцами мышей (24Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC). Для контрольной группы животных с кремом носителя наблюдали увеличенное число кожных папиллом только в месте обработки.
В 52-недельном кожном исследовании фотоканцерогенности медианное время начала формирования кожной опухоли уменьшалось у безволосых мышей после постоянного местного дозирования (ЗХ/неделя; 40 недель лечения, за которыми следовали 12 недель наблюдения) с совместно действующим подверганием воздействию УФ-излучения (5 дней в неделю) с носителем в отдельности. Не отмечалось дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя при добавлении активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя.
Имиквимод не выявил доказательств мутагенной или кластогенной способности на основании результатов пяти тестов in vitro на генотоксичность (анализ Эймса, анализ на клетках лимфомы мышей L5178Y, анализ на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и анализ на трансформацию клеток SHE) и трех тестов in vivo на генотоксичность (цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало эффектов в отношении роста, фертильности или размножения при дозах до 29Х MRHD на основании сравнений AUC.
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых носителем клинических исследованиях 319 субъектов с АК лечили кремом ZYCLARA(r) или кремом носителя. В исследования зачисляли субъектов > 18-летнего возраста с 5-20 типичными видимыми или прощупываемыми очагами АК на лице или на волосистой части кожи головы. Исследуемый крем наносили на лицо целиком (за исключением ушей) или на лысеющую волосистую часть кожи головы один раз в день в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Субъекты затем оставались в исследовании на 8-недельный период последующего наблюдения, в течение которого они возвращались для клинических наблюдений и мониторинга безопасности. Субъекты исследования колебались по возрасту в пределах от 36 до 90 лет, и 54% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили кремом ZYCLARA(r), принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования до двух пакетов исследуемого крема наносили на область обработки целиком перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Эффективность определяли по количеству очагов АК при посещении через 8 недель после лечения. Подсчитывали все очаги АК в области обработки, включая очаги на исходном уровне, так же как и очаги, которые появились в течение терапии.
Полное очищение требовало отсутствия любых очагов, включая те, которые появились в течение терапии в области обработки. Степени полного и частичного очищения показаны в таблицах ниже. Степень частичного очищения определяли как процентную долю субъектов, у которых число очагов АК на исходном уровне сократилось на 75% или более. Степень частичного очищения измеряли относительно показателей числа очагов АК на исходном уровне.
Таблица 3. Степень полного очищения субъектов на 8 неделе после лечения
Крем ZYCLARA(r), Крем
носителя
3,75%
Исследование 1 25,9% (21/81) 2,5% (2/80)
Исследование 2 45,6% (36/79) 10,1% (8/79)
Таблица 4. Степень частичного очищения субъектов (> 75%) на 8 неделе после
лечения
Крем ZYCLARA(r), Крем
носителя
3,75%
Исследование 1 45,7 (37/81) 18,8 (15/80)
Исследование 2 73,4 (58/79) 26,6 (21/79)
В течение курса лечения 86% (138/160) субъектов испытывали временное увеличение числа очагов, оцененных как очаги актинического кератоза, по отношению к числу, имеющемуся в наличии на исходном уровне в пределах области обработки.
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод), 3,75%, поставляется следующим образом:
Одноразовые пакеты, содержащие 250 мг крема. Доступны в коробке с 28 пакетами, NDC 29336-710-28.
Насос, содержащий 7,5 г крема, NDC 29336-750-75.
Насос, содержащий 15 г крема, NDC 29336-750-15.
Хранить при температуре 25°С (77°F); допускаются отклонения в пределах 15°С-30°С (59°F-86°F) [смотри Комнатная температура, контролируемая USP].
Избегать замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Смотри одобренную FDA маркировку для пациентов (17.7).
17.1 Указания по введению
Крем Zyclara(r) следует применять, как назначено врачом [смотри Дозы и введение (2)]. Крем Zyclara(r) предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями [смотри Показания и применение (1) и Дозы и введение (2)]. Область обработки не следует забинтовывать или иным способом закрывать. От частично использованных пакетов или неиспользованных насосов следует избавляться и не использовать повторно. От опорожненных насосов следует избавляться. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r).
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r).
17.2 Локальные кожные реакции
Пациенты могут испытывать локальные кожные реакции в течение курса лечения кремом Zyclara(r). Потенциальные локальные кожные реакции включают эритему, отек,
эрозии/изъязвления, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Эти реакции могут колебаться в пределах от легких до тяжелых по интенсивности и могут выходить за рамки места нанесения на окружающую кожу. Пациенты могут также испытывать реакции в месте нанесения, такие как чесотка, раздражение или боль [смотри Побочные реакции (б)].
Локальные кожные реакции могут быть такими интенсивными, что пациентам может потребоваться перерыв в лечении. Лечение кремом Zyclara(r) может быть возобновлено после того, как кожная реакция ослабеет, как это определено врачом. Однако каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Пациентам следует безотлагательно связаться со своим врачом, если они испытывают любые признаки заболевания или симптомы в месте нанесения, которые ограничивают или препятствуют их повседневной деятельности или делают дальнейшее применение крема Zyclara(r) затруднительным.
По причине локальных кожных реакций в течение курса лечения и до заживления область обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. После применения крема имиквимода сообщалось о локализованной гипопигментации и гиперпигментации. Такие изменения цвета кожи у некоторых пациентов могут быть постоянными.
17.3 Системные реакции
Пациенты могут испытывать гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы в течение курса лечения кремом Zyclara(r). Системные признаки заболевания и симптомы могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб [смотри Побочные реакции (б)]. Следует рассмотреть прерывание дозирования или регулировку дозы и определение состояния пациента.
17.4 Рекомендованный способ введения
Дозирование составляет один раз в день перед сном на кожу пораженной области (на лицо целиком или на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Однако период лечения не следует продлевать за рамки двух 2-недельных циклов лечения из-за пропущенных доз или перерывов. Лечение следует продолжать в течение полного
курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими [смотри Дозы и введение (2.1)].
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r). Перед нанесением крема Zyclara(r) пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и позволить области как следует высохнуть.
Рекомендуется промывать область обработки мягким мыльным раствором и водой через 8 часов после нанесения крема Zyclara(r).
Большинство пациентов, применяя крем Zyclara(r) для лечения АК, испытывают эритему, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок в месте нанесения при нормальном дозировании [смотри Побочные реакции (6.1)].
Применение солнцезащитного крема приветствуется, и пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света (горизонтальные солярии или лечение ультрафиолетовым излучением А/В) при применении крема Zyclara(r) [смотри Предупреждения и меры предосторожности (5.3)].
Дополнительные очаги могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения [смотри Клинические исследования (14.1)].
Одобренная FDA маркировка для пациентов
Крем
ZYCLARA(r) [zi-clar-a] (имиквимод)
ВАЖНО: для применения только на коже (местным путем). Не применяйте крем ZYCLARA(r) в глаза, ноздри, рот, влагалище или на них.
Прочитайте информацию для пациентов, которая входит в комплект крема ZYCLARA(r), прежде чем Вы начнете его применение и каждый раз, когда Вы получаете дополнение. Может присутствовать новая информация. Данный буклет не заменяет беседы с Вашим лечащим врачом о Вашем болезненном состоянии или лечении. Если Вы не понимаете информацию или имеете любые вопросы о креме ZYCLARA(r), поговорите с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Что такое крем ZYCLARA(r)?
Крем ZYCLARA(r) является рецептурным лекарством для применения только на лице или лысеющей волосистой части кожи головы (лекарство местного применения) для лечения актинического кератоза (АК).
Актинический кератоз вызывается слишком сильным воздействием солнца.
Неизвестно, является ли крем ZYCLARA(r) безопасным и эффективным:
• для людей, не имеющих нормального состояния иммунной системы.
• при лечении пациентов с пигментной ксеродермой.
• при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы.
• при лечении остроконечных кондилом наружных половых органов.
Неизвестно, является ли крем ZYCLARA(r) безопасным и эффективным в отношении детей младше 18 лет.
О чем мне следует рассказать своему лечащему врачу перед применением крема ZYCLARA(r)?
Перед применением крема ZYCLARA(r) расскажите своему лечащему врачу о том, если Вы:
• имеете проблемы с иммунной системой.
• проходите или проходили курс лечения актинического кератоза с помощью других лекарств или хирургического вмешательства. Вам не следует применять крем ZYCLARA(r) до того, как Вы излечитесь после других курсов лечения.
• имеете другие кожные проблемы.
• имеете любые другие болезненные состояния.
• беременны или планируете забеременеть. Неизвестно, может ли крем ZYCLARA(r) нанести вред вашему будущему младенцу. Поговорите со своим лечащим врачом, если Вы беременны или планируете забеременеть.
• кормите грудью или планируете кормить грудью. Неизвестно, переходит ли крем ZYCLARA(r) в Ваше грудное молоко и может ли нанести вред Вашему младенцу. Поговорите со своим лечащим врачом о лучшем способе кормления вашего младенца, если вы применяете крем ZYCLARA(r).
Расскажите Вашему лечащему врачу обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки.
Особенно расскажите Вашему лечащему врачу о том, если Вы проходили другие курсы лечения актинического кератоза.
Как мне следует применять крем ZYCLARA(r)?
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в глаза или возле них.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в ноздри, губы, влагалище или на них.
• Применяйте крем ZYCLARA(r) в точности так, как Ваш лечащий врач рассказал Вам о его применении. Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем
ZYCLARA(r) и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не наносите крем ZYCLARA(r) на другие области.
• Применение слишком большого количества крема ZYCLARA(r), или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другие побочные эффекты.
• Поговорите с Вашим лечащим врачом, если вы полагаете, что крем ZYCLARA(r) не действует в Вашем случае.
Как мне применять пакеты крема ZYCLARA(r)?
Крем ZYCLARA(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, где будет нанесен крем ZYCLARA(r), мягким мыльным раствором и водой.
• Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте пакет крема ZYCLARA(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r) только на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте больше крема ZYCLARA(r), чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте больше, чем по два пакета на каждое нанесение.
• Разотрите крем ZYCLARA(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в Ваши глаза или вокруг них.
• Выбросьте открытый пакет крема ZYCLARA(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем ZYCLARA(r) не использовали полностью.
• После того, как Вы нанесли крем ZYCLARA(r), хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем ZYCLARA(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время.
Не оставляйте крем ZYCLARA(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем ZYCLARA(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
Если крем ZYCLARA(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите водой.
Как мне применять насос для крема ZYCLARA(r)?
Крем ZYCLARA(r) следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, где будет нанесен крем ZYCLARA(r), мягким мыльным раствором и водой.
• Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Слегка наклоните насос, как показано при дозировании крема ZYCLARA(r), показанного на фиг. 13.
• Перед применением насоса только в первый раз снимите колпачок и заправьте насос путем крепкого нажатия на верхнюю часть насоса на всю глубину (до пяти раз при необходимости), пока не появится крем ZYCLARA(r). Заправленный крем ZYCLARA(r) следует дозировать на ткань, а затем избавиться от него. Теперь насос готов к применению.
• Для нанесения крема ZYCLARA(r) крепко нажмите на верхнюю часть насоса на всю глубину, чтобы дозировать крем ZYCLARA(r) в Вашу руку.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r) только на области, предназначенные для обработки, как назначено Вашим лечащим врачом. Не применяйте больше крема ZYCLARA(r), чем необходимо, чтобы покрыть область обработки.
• Не применяйте более двух полных сжатий насоса при каждом ежедневном нанесении.
• Разотрите крем ZYCLARA(r) по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в Ваши глаза или вокруг них.
• После того, как Вы нанесли крем ZYCLARA(r), хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем ZYCLARA(r) на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем ZYCLARA(r) на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем ZYCLARA(r), продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем ZYCLARA(r) попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите водой.
• Когда Вы завершили прием всех своих доз, как указано, выбросьте насос безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его.
Чего мне следует избегать при применении крема ZYCLARA(r)?
• Не накрывайте область обработки бинтами или другими закрытыми повязками.
• Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и избегайте солнечного света, насколько возможно, в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r). Применяйте солнцезащитный крем и носите защитную
одежду, если Вы выходите на улицу в дневное время.
Каковы возможные побочные эффекты крема ZYCLARA(r)?
Крем ZYCLARA(r) может вызывать вызывающие опасения побочные эффекты, включая:
• Локальные кожные реакции: покраснение кожи, образование струпьев или корок, шелушение, отслаивание или сухость, опухание, раны или волдыри, истечение (мокнутие)
• Гриппоподобные симптомы: усталость, тошнота, рвота, лихорадка, озноб, боль в мышцах, боль в суставах
Наиболее распространенные побочные эффекты крема ZYCLARA(r) включают:
• головную боль
• чесотку в месте нанесения
• усталость
• тошноту
• раздражение кожи
• боль в области обработки
• лихорадку
• потерю аппетита
• головокружение
• герпетическую лихорадку
• боль
• боль в груди
• диарею
• опухание лимфатических узлов
Расскажите своему лечащему врачу о том, если у Вас есть любой побочный эффект, который беспокоит Вас или который не проходит.
Это не все возможные побочные эффекты крема ZYCLARA(r). Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Свяжитесь со своим доктором относительно медицинской консультации о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-FDA-1088 или в Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255.
Как мне хранить крем ZYCLARA(r)?
• Храните крем ZYCLARA(r) при 59-86°F (15-30°С)
• Не замораживайте.
Держите крем ZYCLARA(r) и все лекарства в недоступном для детей месте. Общая информация о креме ZYCLARA(r)
Иногда лекарства назначают для иных целей, нежели перечисленные в информации для пациентов. Не применяйте крем ZYCLARA(r) при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем ZYCLARA(r) другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы. Это может нанести им вред.
В этом информационном буклете для пациентов обобщается наиболее важная информация о креме ZYCLARA(r). Если Вы хотели бы получить дополнительную информацию, поговорите с Вашим лечащим врачом. Вы можете спросить Вашего фармацевта или лечащего врача насчет информации о креме ZYCLARA(r), которая выписана для медицинских работников.
Что является ингредиентами крема ZYCLARA(r)?
Активный ингредиент: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производится
ЗМ Health Care Limited
Лафборо LE11 1ЕР, Англия
Распространяется
Graceway Pharmaceuticals LLC
Бристоль, Теннесси 37620
Приложение XIV [000325] ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ ПРЕДПРИЯТИЯ
ZYCLARA(r)
(Насос или одноразовые саше) Крем (имиквимод), 3,75% для актинического кератоза 9,4 мг в пакете однократной дозы на 250 мг Два насоса на 7,5 г или один насос на 15 г для общего курса лечения из 2 циклов
Иммуномодулятор
Graceway Pharmaceuticals 252 Pall Mall St., Suite 302 London, Ontario Canada
N6A 5P6 Дата изготовления:
8 июля 2010 г.
Контрольный номер заявления:
СОДЕРЖАНИЕ
В БЮРО ПО ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ США 1
ЗАЯВКА НА ПАТЕНТ США НА ИЗОБРЕТЕНИЕ 1
Название 1
Авторы изобретения 1
ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ В ОТНОШЕНИИ
АКТИНИЧЕСКОГО КЕРАТОЗА 347
КРАТКАЯ ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ 347
ПОКАЗАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 247
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ 348
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ 348
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ 351
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 354
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ 354
ПЕРЕДОЗИРОВКА 255
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 256
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ 256
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА 256
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 358
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ 358
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 259
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 261
ТОКСИКОЛОГИЯ 362
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 365
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ 367
КРАТКАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ИНФОРМАЦИЯ 347
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 359
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ 359
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ 367
ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75% ЧАСТЬ I: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ РАБОТНИКОВ
Гериатрия (> 65-летний возраст):
Между гериатрической группой населения и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, гериатрия).
Педиатрия
Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, педиатрия).
Пациенты с иммуносупрессией
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, иммунные реакции).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Крем Zyclara(r) противопоказан лицам с реакциями чувствительности к имиквимоду или к любому из компонентов состава в анамнезе. Следует остановить применение, если отмечается гиперчувствительность к любому из его ингредиентов (смотри ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, чувствительность).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Общие сведения
Эффективность крема ZYCLARA(r) в отношении профилактики плоскоклеточной карциномы (SCC), связанной с АК, не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), наносимого местным путем на область, большую, чем лицо или лысеющая волосистая часть кожи головы (приблизительно 200 см ), не установлена. Таким образом, местное нанесение крема ZYCLARA(r) на большие области не рекомендуется.
Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования или регулировку дозы и определение состояния пациента (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Канцерогенез и мутагенез
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах с облучением солнечным ультрафиолетовым светом крем имиквимода усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей, но не за рамками такового относительно крема носителя. Крем носителя в отдельности усиливал индуцированное ультрафиолетовым излучением развитие кожных опухолей (смотри ТОКСИКОЛОГИЯ, канцерогенность). Пациентам рекомендуется минимизировать или избегать
воздействия естественного или искусственного солнечного света на область (области) обработки в течение курса лечения с помощью крема ZYCLARA(r).
Иммунные реакции
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r) у пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Крем ZYCLARA(r) местного действия следует применять с осторожностью пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями (включая тиреоидит, рассеянный склероз, спондилоартропатию, псориаз, неспецифический язвенный колит) (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ, постмаркетинговые побочные реакции лекарственного средства).
Чувствительность
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности (крапивница) и многоформной эритеме у пациентов, получавших крем имиквимода, однако причинная зависимость не была установлена. Следует незамедлительно остановить применение крема ZYCLARA(r), если происходят данные явления.
Кожа
Локальные кожные реакции, такие как эритема, образование струпьев/корок, шелушение/отслаивание/сухость и отек являются обычными.
Интенсивные локальные кожные реакции, включая эритему, образование струпьев/корок и эрозию/изъязвление, могут происходить после нескольких нанесений крема ZYCLARA(r) и могут потребовать прерывания дозирования (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ).
Крем ZYCLARA(r) имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, включая хроническую реакцию "трансплантат против хозяина".
В случае, если происходят тяжелые локальные кожные реакции, крем ZYCLARA(r) следует удалить путем промывания области обработки мягким мыльным раствором и водой и тщательного высушивания области. Лечение кремом ZYCLARA(r) можно
возобновить после консультации с лечащим врачом и как только кожная реакция ослабеет.
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема ZYCLARA(r) по причине беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема ZYCLARA(r). Пациентам с загаром следует советовать не применять крем ZYCLARA(r) до полного восстановления. Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, применяя крем ZYCLARA(r). Фототоксичность крема ZYCLARA(r) адекватно не определили. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. В исследовании фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли (смотри ТОКСИКОЛОГИЯ, канцерогенность). Вследствие этого для пациентов является целесообразным минимизирование или избегание облучения естественным или искусственным солнечным светом.
Особые группы населения
Беременные женщины: имиквимод не являлся тератогенным в тератологических исследованиях на крысах или кроликах. У крыс при высокой материнской токсичной дозе (в 28 раз превышающей человеческую дозу на основе мг/м ) наблюдались пониженный вес детенышей и задержка окостенения. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования на беременных женщинах отсутствуют. Поскольку исследования размножения животных не всегда предсказывают ответы человека, данное лекарственное средство следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Кормящие женщины: неизвестно, выделяется ли наносимый местным путем имиквимод с человеческим молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема ZYCLARA(r) кормящим женщинам.
Педиатрия ( < 18-летний возраст): безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
Гериатрия (> 65-летний возраст): из 160 субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r) в клинических исследованиях, 78 субъектов были в возрасте 65 лет и старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности. Никакой другой клинический опыт не выявил различий в реакциях между пожилыми и молодыми субъектами, но большая чувствительность некоторых лиц старшего возраста не может быть исключена.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Обзор побочных реакций лекарственного средства
Побочные реакции лекарственного средства в клинических испытаниях
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема ZYCLARA(r) или плацебо 319 субъектов, зачисленных в два двойных слепых, плацебо-контролируемых исследования. Субъекты наносили крем ZYCLARA(r) или плацебо ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения.
Локальные кожные реакции собирали независимо от побочного явления "реакция в месте нанесения" в попытке обеспечить более четкое представление о конкретных типах локальных реакций, которые можно увидеть. Локальными кожными реакциями, о которых сообщали наиболее часто, являлись эритема, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Распространенность и тяжесть локальных кожных реакций, которые происходили в течение контролируемых исследований, показаны в следующей таблице.
Другие побочные явления, наблюдаемые у субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r), в схемах лечения, отличных от двух 2-недельных циклов лечения, включают: кровотечение в месте нанесения, хейлит, озноб, опоясывающий герпес, гриппоподобное заболевание, вялость, миалгию, панцитопению и зуд.
Постмаркетинговые побочные реакции лекарственного средства
Получали редкие сообщения либо о появлении, либо об обострении аутоиммунных состояний (включая тиреоидит, рассеянный склероз,
спондилоартропатию, псориаз, неспецифический язвенный колит) в сочетании с терапией 5% кремом имиквимода.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Обзор
Взаимодействия между кремом ZYCLARA(r) и другими лекарственными средствами не установлены.
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Рекомендуемая доза и корректировка дозы
Крем ZYCLARA(r) (до 2 пакетов или 2 полных включений насоса) следует наносить один раз в день перед сном на кожу пораженного обрабатываемого участка (области) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения, или в соответствии с назначением врача.
Пациентам следует назначать не более чем 56 пакетов, два насоса на 7,5 г или один насос на 15 г в течение общего курса лечения из 2 циклов.
Пропущенная доза
Не следует продлевать за пределы 2 недель каждый цикл лечения из-за пропущенных доз или перерывов.
Введение
Перед нанесением крема ZYCLARA(r) пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и позволить области как следует высохнуть. Крем ZYCLARA(r) следует наносить в виде тонкой пленки на область обработки целиком и втирать до тех пор, пока крем ZYCLARA(r) больше не будет виден. Можно наносить до 2 пакетов или 2 полных включений насоса с кремом ZYCLARA(r) на область обработки (на лицо или волосистую часть кожи головы, но не на то и другое вместе) при каждом ежедневном нанесении. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Когда курс лечения завершен, от любых оставшихся пакетов или насосов следует избавляться.
Крем ZYCLARA(r) следует оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем ZYCLARA(r) следует удалить путем промывания области и рук мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом ZYCLARA(r).
Следует избегать применения крема ZYCLARA(r) на глаза, губы и ноздри или возле них.
Не следует закрывать место нанесения.
Локальные кожные реакции в месте обработки являются обычными (смотри ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Следует рассмотреть перерыв в несколько дней и прерывание дозирования, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальных кожных реакций. Однако каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до разрешения локальных кожных реакций. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть.
Может наблюдаться временное увеличение количества очагов АК в течение курса лечения в связи с вероятным эффектом имиквимода в отношении субклинических очагов. Пациенту следует продолжать дозирование, как назначено.
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Передозировка крема ZYCLARA(r) у людей маловероятна из-за минимального чрескожного всасывания. В исследованиях на животных выявляют кожную летальную дозу имиквимода для кроликов, которая составляет более 5000 мг/кг. Постоянная местная передозировка крема ZYCLARA(r) может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
Побочным явлением, в наибольшей степени вызывающим опасения с клинической точки зрения, о котором сообщили после многократных пероральных доз имиквимода 200 мг, являлась артериальная гипотензия, которая разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
ДЕЙСТВИЕ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Механизм действия
Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует высвобождение интерферона альфа (JEN-a) и других цитокинов из моноцитов/макрофагов и кератиноцитов человека. Панель индуцированных цитокинов варьировала в зависимости от тканевого происхождения клеток. Местное нанесение in vivo крема имиквимода на кожу мышей привело в результате к повышенным концентрациям JEN и фактора некроза опухолей (TNF) по сравнению с кожей необработанных мышей.
Фармакодинамика
Механизм действия имиквимода при обработке очагов актинического кератоза (АК) неизвестен. Тогда как наблюдалось нижеследующее, клиническая значимость данных наблюдений АК неизвестна. В исследовании 58 пациентов с АК, которых лечили имиквимодом 3 раза в неделю, ответ биомаркеров, чувствительных к имиквимоду, после 16 недель дозирования повысился по сравнению с ответом после первой дозы. В отношении антагониста интерлейкина-1 медианная концентрация, наблюдавшаяся после многократного дозирования, была выше < в 2 раза, чем таковая после введения одной дозы, для интерферона-a была < в 3 раза, и для 2'5'-олигоаденилатсинтетазы была приблизительно в 3 раза.
Фармакокинетика
Чрескожное всасывание имиквимода изучали по неповрежденной здоровой коже, коже кондилом наружных половых органов и очагам на выгоревшей коже. Чрескожное всасывание [14С] имиквимода являлось минимальным в исследовании, в которое вовлекали шесть здоровых субъектов, которых лечили однократным местным нанесением (5 мг) [14С] имиквимода в составе крема. В сыворотке крови не обнаруживалось радиоактивности [14С] (нижний предел количественного определения составляет 1 нг/мл), и < 0,9% меченной радиоактивным изотопом дозы выделялось с мочой и калом после местного нанесения.
Крем ZYCLARA(r) проявил низкое системное подвергание воздействию имиквимода и его метаболитов при ежедневном нанесении в течение 3 недель (18,75 мг, 2 пакета один раз в день) на лицо полностью и/или на лысеющую волосистую часть кожи головы
(приблизительно 200 см ) пациентов с АК (N=17). Средняя (медианная) пиковая концентрация лекарственного средства в сыворотке крови в конце 3 недели составляла приблизительно 0,323 нг/мл. Равновесные уровни были достигнуты за 2 недели, и значение Тшах колебалось в пределах между 6 и 9 часами.
Кажущийся период полувыведения после местного дозирования 3,75% крема имиквимода рассчитали как 29 часов после ежедневного введения 2 пакетов (18,75 мг) в течение 3 недель.
Особые группы населения и состояния
Возраст: не проводили официального фармакокинетического исследования для изучения возрастных различий по фармакокинетическому профилю крема ZYCLARA(r).
Пол: в течение 3 недель лечения значения Сшах и AUC0-24 на 21 день оказались сходными у субъектов женского и мужского пола и более низкими у субъектов мужского пола, которые наносили крем ZYCLARA(r) на лысеющую волосистую часть кожи головы, а не на лицо.
ХРАНЕНИЕ И УСТОЙЧИВОСТЬ
Хранить при температуре от 15°С до 25°С. Избегать замораживания.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ, КОМПОЗИЦИЯ И УПАКОВКА
Крем ZYCLARA(r) поставляется следующим образом: Одноразовые пакеты, содержащие 250 мг крема. Доступны в коробке с 28 пакетами.
Насос, содержащий 7,5 г крема. Насос, содержащий 15 г крема.
Каждый грамм крема ZYCLARA(r) содержит 37,5 мг имиквимода в быстро впитывающейся кремовой основе типа "масло в воде" от грязно-белого до бледно-желтоватого оттенка, состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
ЧАСТЬ II: НАУЧНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вещество лекарственного средства
Общепринятое название: имиквимод (USAN, INN).
Химическое название: 1-(2-метилпропил)-Ш-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин.
Молекулярная формула и молекулярная масса: C14H16N4; MW=240,3.
Физико-химические свойства:
Физическая форма:
Растворимость:
Значение рКа:
кристаллическое твердое вещество, которое варьирует по цвету от белого до грязно-белого или цвета буйволовой кожи. Соединение не имеет запаха.
практически нерастворим в большинстве обычных органических растворителей и в водных системах, за исключением условий сверхнизкого рН. Его можно сделать растворимым до по меньшей мере 100 мг/мл в метаноле (в виде соли) при добавлении нескольких капель соляной или уксусной кислоты. Растворим в жирных кислотах, таких как олеиновая кислота и изостеариновая кислота.
константу ионизации для имиквимода определяли с помощью ультрафиолетовой (УФ) спектроскопии и профилей рН-растворимость как составляющую около 7,5.
Точка плавления:
297-299°С путем сублимации.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ
В двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях 319 субъектов с АК лечили 3,75% кремом имиквимода или соответствующим кремом плацебо. В исследования зачисляли субъектов > 18-летнего возраста с 5-20 типичными видимыми или прощупываемыми очагами АК на лице или на волосистой части кожи головы в области, которая превышала 25 см . Исследуемый крем наносили на все лицо или на лысеющую волосистую часть кожи головы один раз в день в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Субъекты затем оставались в исследовании на 8-недельный период последующего наблюдения, в течение которого они возвращались для клинических наблюдений и мониторинга безопасности. Субъекты исследования колебались по возрасту в пределах от 36 до 90 лет и 54% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили кремом ZYCLARA(r), принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования исследуемый крем наносили на область обработки целиком перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Эффективность определяли по количеству очагов АК при посещении через 8 недель после лечения. Подсчитывали все очаги АК в области обработки, включая очаги на исходном уровне, так же как и новые или субклинические очаги АК, которые появились в течение терапии.
Полное очищение требовало очищения всех очагов. Степень частичного очищения и процентное сокращение очагов АК измеряли относительно показателей числа очагов АК на исходном уровне. Степень частичного очищения определяли как долю субъектов, у которых число очагов АК на исходном уровне сократилось на 75% или более. Степени полного и частичного очищения и процентное сокращение количества очагов АК относительно исходного уровня показаны в таблице 4 конечных точек эффективности ниже.
Субклинические очаги АК могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r). В течение курса лечения > 85% (138/160) субъектов испытывали повышение числа очагов АК по отношению к их числу на исходном уровне в пределах области обработки. Субъекты с повышением числа очагов АК имели сходный ответ с таковыми без повышения числа очагов АК.
ПОДРОБНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакодинамика: имиквимод является иммуномодулятором, который не является аналогом нуклеозидов. Исследования насыщаемого связывания свидетельствуют о том, что на клетках-респондерах существует мембранный рецептор к имиквимоду. Исследования in vitro продемонстрировали, что имиквимод индуцирует выработку IFN и других цитокинов разнообразными клетками человека и животных. В дополнение, цитокины вырабатывались после кожного нанесения и перорального введения у разнообразных лабораторных животных и в исследованиях на людях после перорального введения имиквимода. В животных моделях имиквимод является эффективным противовирусным и противоопухолевым средством, активность которого преимущественно обусловлена индукцией альфа-интерферона, но другие цитокины также вовлечены.
Исследования in vitro с применением выделенных миокардов морских свинок показали стимуляцию с развитием тахифилаксии после многократных доз. В выделенных трахеальных полосках морских свинок наблюдали ингибирование индуцированных агонистами сокращений от умеренного до выраженного. Внутривенное введение болюсной дозы имиквимода вызвало стимуляцию ЦНС и сердечную стимуляцию у собак. Небольшую активность обнаружили в моделях воспалительного процесса у крыс. Некоторую локальную анестезирующую активность, слабый эффект в отношении опорно-двигательного аппарата и слабый эффект в отношении времени индуцированного гексобарбиталом сна наблюдали у мышей.
Фармакокинетические исследования и метаболизм: результаты кожных фармакокинетических исследований у животных и человека указывают на то, что минимальное, если таковое имеется, системное всасывание происходит после кожного нанесения крема имиквимода. Имиквимод, дозируемый местным путем три раза в неделю при 5 мг/кг в течение 4 недель, не поддавался количественному определению в сыворотке крови крыс; низкие уровни метаболитов поддавались количественному определению после последней, но не после первой дозы. У морских свинок после однократной большой (21 мг/кг) местной дозы [14С] имиквимода в виде 5% крема только низкие концентрации имиквимода подавались количественному определению в плазме.
Исследования орального ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) у лабораторных животных выявили обширную биотрансформацию, за которой следует
выделение метаболитов как с мочой, так и с желчью. Распределение в тканях является быстрым с очищением после 2-3 дней, за исключением пигментированных тканей -кожи и увеального тракта глаза. Доказательств глазной токсичности в шестимесячных исследованиях пероральной токсичности имиквимода на крысах и обезьянах, проводимых при высоких ежедневных дозах, обнаружено не было.
Чрескожное всасывание 5% крема имиквимода после местного нанесения в течение 812 часов наблюдали по всей неповрежденной коже здоровых субъектов и пораженной коже субъектов либо с кондиломами наружных половых органов, либо с АК. У субъектов с АК наблюдалось выделение с мочой менее 0,6% нанесенной дозы. По причине такого низкого чрескожного всасывания уровни имиквимода и метаболитов в сыворотке крови являлись низкими или неопределяемыми у данных субъектов.
ТОКСИКОЛОГИЯ
Острая токсичность: исследования острой кожной токсичности на кроликах с несоставленным имиквимодом при окклюзии не выявили каких-либо токсических эффектов при очень высоких уровнях доз - 5000 мг/кг. При пероральном, внутрибрюшинном, подкожном или внутривенном введении в исследованиях однократной дозы выявили, что имиквимод вызывает стимуляцию центральной нервной системы (ЦНС) и судороги в летальных дозах. Однако появление признаков токсичности в отношении ЦНС не происходило, когда животным давали более низкие повторные дозы (100 мг/кг или ниже).
внутривенное вливание
~ 8
внутривенный болюс
Исследования раздражения/сенсибилизации: исследования раздражения кожи на кроликах показали, что имиквимод не являлся раздражающим, когда его дозировали несоставленным при 500 мг или составленным до 250 мг на место. Несоставленный имиквимод вызывал легкое раздражение глаз или не вызывал такового у кроликов, когда его наносили несоставленным при 100 мг/глаз или составленным до 5 мг/глаз. Составленный имиквимод не являлся раздражающим для вагинального тракта крыс или кроликов, когда его наносили через день в течение 10 дней при 10 и 50 мг/доза соответственно. Исследования кожной сенсибилизации на морских свинках показали, что крем имиквимода не являлся кожным сенсибилизатором. При сравнении кожных реакций на крем имиквимода у видов животных (крыса, мышь, кролик) с результатами клинических исследований выявляют, что результаты в отношении мышей и кроликов сравнимы с человеческими. Более тяжелые кожные раздражения, наблюдавшиеся у крыс, не предсказывают ответы человека.
Хроническая токсичность: два исследования кожной токсичности повторных доз на крысах показали кожное раздражение, зависящее от соединения, но не зависящее от дозы. Также наблюдалось зависящее от дозы снижение веса тела самцов крыс. Не обнаружили системной токсичности при дозах до 5 мг/кг трое дней в неделю в течение 4 недель или при дозах до 2,5 мг/кг трое дней в неделю в течение 16 недель.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при высоких дозах (10-30 мг/кг) в исследованиях пероральной токсичности повторных доз на крысах и обезьянах, могут быть связаны с усиленными фармакологическими эффектами чрезмерной индукции цитокинов и лимфоидной стимуляции: снижение набора веса, анемия, изменения сывороточных белков и смерть. Высокие повторные ежедневные дозы имиквимода не вызывали некроз ни в каких органах; соединение не является цитотоксичным. Восстанавливающиеся животные демонстрировали, что побочные эффекты являлись легко обратимыми. Уровень, не вызывающий побочных эффектов при пероральном приеме, в 3 мг/кг/день определили как у крыс, так и у обезьян, которым давали дозы ежедневно в течение 6 месяцев.
Канцерогенность: двухлетние биоанализы на крысах линии Вистар (до 3 мг/кг перорально в день) и мышах CD-I (до 4,5 мг/кг, наносимых местным путем 3 раза в день) не показали доказательств канцерогенного эффекта у самцов и самок крыс и самок мышей. Число опухолей печени было повышено у самцов мышей, подвергавшихся самой высокой концентрации дозы, по сравнению с не подвергавшимися воздействию контрольными животными. Однако число опухолей находилось в пределах диапазона, наблюдавшегося в анамнезе у самцов мышей CD-I. Общепринято, что повышение числа опухолей печени у самцов мышей, в отсутствие других опухолевых ответов у мышей или крыс, не свидетельствует о канцерогенном риске для людей.
В исследовании фотоканцерогенности на безволосых мышах животные получали крем имиквимода 3 раза в неделю при концентрациях 0,03%, 0,1% и 0,3% и облучались солнечным ультрафиолетовым светом в течение 5 дней каждую неделю в течение 40 недель и наблюдались в течение дополнительных 12 недель. Крем носителя усиливал УФР-индуцированное развитие кожных опухолей. Крем имиквимода не имел дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя (т.е. добавление активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя не приводило в результате к дополнительному эффекту в отношении развития опухолей за рамками эффекта носителя).
Мутагенность: имиквимод не имел эффекта в серии из восьми анализов на мутагенность, включая анализ Эймса, анализ лимфомы мышей, анализ на хромосомные аберрации в клетках СНО, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека, анализ на трансформацию клеток SHE, цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей.
Размножение и тератология: в тератологических исследованиях на крысах и кроликах, которым давали дозы 1-20 мг/кг перорально и 0,5-2,0 мг/кг внутривенно, не выявили никаких тератогенных эффектов. Высокие дозы в обоих исследованиях вызвали у маток некоторые побочные эффекты, связанные с материнской токсичностью. Материнская токсичность в высоких дозах отражалась на детенышах: пониженный вес детенышей и задержка окостенения у крыс. Внутривенное исследование с радиоактивной меткой у беременных крольчих, которым давали в общей сложности
13 доз по 1 мг/кг между 6 и 18 днями беременности, показало радиоактивную метку в матках, плаценте, амниотической жидкости и плодах, без предпочтительной концентрации в концептусе.
В общем исследовании размножения на крысах, в котором задействовали дневные пероральные дозы 1,5-6 мг/кг, токсичность, связанная с лекарственным средством, наблюдалась при высокой дозе в поколении F0 без побочных эффектов в отношении размножения. Наблюдали обратимые дефекты окостенения у детенышей при высокой дозе. Не наблюдали эффектов, оказываемых на рост, развитие, поведение, обучение/память или размножение второго поколения. Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам в дозах, до 8 раз превышающих рекомендованную человеческую дозу на основе мг/м2, на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало ухудшения размножения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
25. Arany I, Tyring S, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. Enhancement of the innate and cellular immune response in patients with genital warts treated with topical imiquimod cream 5%. Antiviral Res 1999; 43:55-63.
26. Berman B, Bienstock L, Kuritzky L, Mayeaux EJ, Jr., Tyring SK. Actinic keratoses: sequelae and treatments. Recommendations from a consensus panel. J Fam Pract. May 2006; 55(5)(suppl):l-8.
27. Bernstein DI, Harrison CJ. Effects of the Immunomodulating Agent R 837 on Acute and Latent Herpes Simplex Virus Type 2 Infections. Antimicro Agents and Chemotherapy 1989; 33(9):1511-1515.
28. Bernstein DI, Miller RL, Harrison CJ. Effects of Therapy with an Immunomodulator (Imiquimod, R-837) Alone and with Acyclovir on Genital HSV 2 Infection in Guinea Pigs When Begun After Lesion Development. Antiviral Res 1993; 20:45-55.
29. Dahl MV. Imiquimod: An immune response modifier. J Am Acad Dermatol 2000; 43(l):Sl-5.
30. Edwards L. Imiquimod in clinical practice. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1):S 12-17.
31. Edwards L, Ferenczy A, Eron L, Baker D, Owens ML, Fox TL et al. Self-administered topical 5% imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol 1998; 134:25-30.
25.
32. Einspahr JG, Xu MJ, Warneke J, et al. Reproducibility and expression of skin biomarkers in sun-damaged skin and actinic keratoses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. Oct 2006; 15(10):1841-1848.
33. Gaspari AA, Sauder DN. Immunotherapy of basal cell carcinoma: evolving approaches. Dermatol Surg 2003; 29(10): 1027-1034.
34. Gollnick H, Barasso R, Jappe U, Ward K, Eul A, Carey-Yard M et al. Safety and efficacy of imiquimod 5% cream in the treatment of penile genital warts in uncircumcised men when applied three times weekly or once per day. Int J STD & AIDS 2001; 12:22-28.
35. Harrison CJ, Miller RL, Bernstein DI. Posttherapy Suppression of Genital Herpes Simplex Virus (HSV) Recurrences and Enhancement of HSV Specific T Cell Memory by Imiquimod in Guinea Pigs. Antimicro Agents and Chemo 1994; 38(9):2059-2064.
36. Kende M, Lupton HW, Canonico PG. Treatment of Experimental Viral Infections with Immuno modulators. Adv Biosci 1988; 68:51-63.
37. Miller RL, Birmachu W, Gerster JF et al. Imiquimod Cytokine Induction and Antiviral Activity. Intl Antiviral News 1995; 3(7): 111-113.
38. Miller RL, Gerster JF, Owens ML, Slade HB, Tomai MA. Imiquimod applied topically: a novel immune response modifier and new class of drug. Int J Immunopharm 1999;21:1-14.
39. Quatresooz P, Pierard-Franchimont C, Paquet P, et al. Crossroads between actinic keratosis and squamous cell carcinoma, and novel pharmacological issues. Eur J Dermatol. Jan-Feb2008; 18(1):6-10.
40. Sauder DN. Immunomodulatory and pharmacologic properties of imiquimod. J Am Acad Dermatol 2000; 43(1): S6-11.
41. Stockfleth E, Kerl H. Guidelines for the management of actinic keratoses. Eur J. Dermatol. Nov-Dec 2006; 16(6):599-606.
42. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM et al. Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S 27609. J Leuk Biol 1995; 58:365-372.
43. Torres A, Storey L, Anders M, et al. Microarray analysis of aberrant gene expression in actinic keratosis: effect of the Toll-like receptor-7 agonist imiquimod. Br J Dermatol. Dec 2007; 157(6): 1132-47. Epub Oct 28 2007.
25.
44. Tyring SК. Immune-response modifiers: A new paradigm in the treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res 2000; 60(9):584-596.
45. Tyring SK, Arany I, Stanley MA, Tomai MA, Miller RL, Smith MH et al. A randomized, controlled, molecular study of condylomata acuminata clearance during treatment with imiquimod. J Infect Dis 1998; 178(August):551-555.
46. Vatve M, Ortonne JP, Birch-Machin MA, Gupta G. Management of field change in actinic keratosis. Br J Dermatol. Dec 2007; 157(s2):21-24.
47. Weeks CE, Gibson SJ. Induction of Interferon and Other Cytokines by Imiquimod and its Hydroxylated Metabolite R 842 in Human Blood Cells In Vitro. J Interferon Res 1994; 14:81-85.
48. Lebwohl M, Dinehart S, Whiting D, Lee PK, Tawfik N, Jorizzo J, Lee JH, Fox TL et al. Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: Results from two phase III, randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials. J Am Acad Dermatol May 2004; 50(5):714-21.
ЧАСТЬ III: ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПОТРЕБИТЕЛЯ
ZYCLARA(r)
Крем (имиквимод), 3,75%
Данный буклет является частью III состоящей из трех частей "Фармакопейной статьи предприятия", опубликованной, когда крем ZYCLARA(r) был одобрен для продажи в Канаде, и разработанной специально для потребителей. Данный буклет представляет собой краткое описание и не расскажет Вам всего о креме ZYCLARA(r). Свяжитесь с Вашим доктором или фармацевтом, если у Вас возникли любые вопросы о лекарственном средстве.
О ДАННОМ ЛЕКАРСТВЕ
Для чего применяют данное лекарство
ZYCLARA(r) является брендовым названием для 3,75% крема имиквимода. Его применяют для лечения актинического кератоза (АК) лица или лысеющей волосистой части кожи головы у взрослых с нормальным состоянием иммунной системы.
Что он делает
Крем ZYCLARA(r) является иммуномодулятором. Крем ZYCLARA(r) является лекарством, которое действует путем стимулирования собственного иммунного ответа Вашего организма.
Когда его не следует применять
Не применяйте крем ZYCLARA(r), если Вы имеете аллергию на имиквимод, или другие лекарства, которые содержат имиквимод (например, крем Aldara(r)), или любые другие ингредиенты крема ZYCLARA(r).
Что является лекарственным ингредиентом Имиквимод.
Что является важными нелекарственными ингредиентами
Изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
В каких лекарственных формах он поступает
Крем ZYCLARA(r) содержит 37,5 мг имиквимода на грамм (3,75%) и поставляется в одноразовых пакетах, которые содержат 250 мг крема, и в насосах, которые содержат 7,5 г или 15 г крема. Одноразовые пакеты доступны в виде коробок по 28 пакетов.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Не следует применять крем ZYCLARA(r) пациентам в возрасте до 18 лет
• Избегайте воздействия солнечного света, ламп солнечного света или горизонтального солярия в течение курса лечения с помощью крема ZYCLARA(r). Носите защитную одежду и шляпу, если Вы выходите на улицу в дневное время
• Крем ZYCLARA(r) может вызывать тяжелые кожные реакции
• Крем ZYCLARA(r) также может вызывать гриппоподобные симптомы до или во время локальных кожных реакций
ПРЕЖДЕ ЧЕМ применять крем ZYCLARA(r), поговорите с Вашим доктором или фармацевтом, если:
• Вы имеете или имели другие формы рака кожи или другие новообразования на теле
• у Вас ослаблен иммунитет (имеете слабую иммунную систему)
• Вы подвергаетесь или подвергались любому другому методу лечения актинического кератоза, такому как замораживание или хирургическое вмешательство
• Вы беременны или планируете забеременеть
• Вы кормите грудью или планируете кормить грудью
Обработка кремом ZYCLARA(r) не рекомендуется в отношении областей, больших, чем лицо либо лысеющая волосистая часть кожи головы.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДАННЫМ ЛЕКАРСТВОМ
Расскажите Вашему доктору или фармацевту обо всех лекарствах, которые Вы принимаете или принимали, включая рецептурные и безрецептурные лекарства,
витамины и биодобавки. Неизвестно, могут ли крем ZYCLARA(r) и другие лекарства влиять друг на друга.
ПРАВИЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ДАННОГО ЛЕКАРСТВА
Применяйте крем ZYCLARA(r) в точности так, как назначено Вашим доктором. Не применяйте крем ZYCLARA(r), пока Ваш доктор не покажет Вам правильный способ его применения.
Обычная доза для взрослых
Наносите крем ZYCLARA(r) на пораженную область или области один раз в день непосредственно перед сном.
Максимальная дневная доза составляет 500 мг (2 пакета по 250 мг каждый или 2 полных включения насоса).
Не следует наносить крем ZYCLARA(r) на области, большие, чем лицо либо лысеющая волосистая часть кожи головы.
Курс лечения состоит из двух 2-недельных циклов лечения, при этом каждый цикл отделён двумя неделями без лечения.
Как наносить пакеты крема ZYCLARA(r)
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте новый пакет или пакеты крема ZYCLARA(r) непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r) ТОЛЬКО на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте более чем по два пакета на каждое нанесение.
• Разотрите крем ZYCLARA(r) по всей пораженной области или областям. Избегайте попадания крема ZYCLARA(r) в Ваши глаза, губы и ноздри или вокруг них. Если крем ZYCLARA(r) случайно попал Вам в рот, глаза или ноздри,
немедленно хорошо прополощите водой.
• Не накрывайте область или области обработки.
• Выбросьте открытый пакет, включая любой неиспользованный пакет, крема ZYCLARA(r) безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его.
• После нанесения крема ZYCLARA(r) хорошо вымойте Ваши руки мылом и водой.
• Оставьте крем ZYCLARA(r) на пораженной области или областях на около 8 часов или как указано Вашим доктором. Не принимайте ванну и не смачивайте область или области обработки в течение периода обработки.
• После периода обработки промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
Как применять насосы для крема ZYCLARA(r):
• Промойте область, предназначенную для обработки, мягким мыльным раствором и водой. Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Перед применением насоса только в первый раз снимите колпачок и заправьте насос путем крепкого нажатия на верхнюю часть насоса на всю глубину (один или несколько раз при необходимости), пока не появится продукт. Избавьтесь от этой порции продукта.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r) ТОЛЬКО на пораженную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте более двух полных сжатий насоса при каждом ежедневном нанесении.
• Разотрите крем ZYCLARA(r) по всей пораженной области или областям. Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r) в Ваши глаза, губы и ноздри или вокруг них. Если крем ZYCLARA(r) случайно попал Вам в рот, глаза или ноздри, немедленно хорошо прополощите водой.
• He накрывайте область или области обработки.
• После нанесения крема ZYCLARA(r), хорошо вымойте Ваши руки мылом и водой.
• Оставьте крем ZYCLARA(r) на пораженной области или областях на около 8 часов или как указано Вашим доктором. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки или области в течение периода обработки.
• После периода обработки промойте область обработки или области мягким мыльным раствором и водой.
• Когда Вы завершили прием всех своих доз, как указано, выбросьте насос безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его.
Избегайте воздействия солнечного света, ламп солнечного света или горизонтального солярия в течение курса лечения с помощью крема ZYCLARA(r)..
Передозировка
Если Вы применили больше крема ZYCLARA(r), чем следует, свяжитесь с Вашим доктором или с токсикологическим центром.
Пропущенная доза
Если Вы пропустили дозу крема ZYCLARA(r), подождите до следующего вечера, чтобы нанести ее. Не восполняйте пропущенную дозу.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ЧТО С НИМИ ДЕЛАТЬ
Возможные побочные эффекты в области обработки, которые наблюдали в исследованиях крема ZYCLARA(r), включают следующие.
Широко распространенные: покраснение, образование струпьев или корок, шелушение или сухая кожа, опухание, образование небольших открытых ран, дренаж; обычные: чесотка, раздражение, боль; нечасто встречающиеся: ненормальные ощущения, рубцевание; очень редкие: кровотечение.
В течение курса лечения и до того, как кожа заживет, Ваша кожа в области обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. Побочные эффекты в месте, где наносят крем ZYCLARA(r), являются обычными. Иногда побочные эффекты выходят за пределы области, где наносили крем ZYCLARA(r). Очаги актинического кератоза, которые не были заметны ранее, могут появиться в течение курса лечения и могут позже исчезнуть. У Вас есть более высокая вероятность развития тяжелых кожных реакций, если Вы применяете слишком много крема ZYCLARA(r) или применяете его неправильным образом. Если Ваша кожа разрывается, если в течение первой недели лечения развиваются раны, или если Вы приобретаете любые кожные реакции, которые влияют на Вашу повседневную деятельность или не проходят, немедленно прекратите применение крема ZYCLARA(r) и обратитесь к Вашему лечащему врачу. Иногда необходимо на некоторое время прекратить применение крема ZYCLARA(r), чтобы дать возможность Вашей коже зажить. Поговорите с Вашим лечащим врачом, если у Вас есть вопросы о Вашем лечении или кожных реакциях.
Другие возможные побочные эффекты, которые наблюдались в исследованиях крема ZYCLARA(r), включают следующие.
Обычные: головная боль, усталость, тошнота, лихорадка, потеря аппетита, головокружение, вспышки герпеса, боль, диарея, опухшие лимфатические узлы, тупые боли в суставах, раздражение кожи, проблемы сна; нечасто встречающиеся: озноб, гриппоподобные симптомы, тупые боли в мышцах, упадок сил и чесотка; очень редкие: растрескивание губ, низкие показатели числа форменных элементов крови.
ВЫЗЫВАЮЩИЕ ОПАСЕНИЯ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, КАК ЧАСТО ОНИ СЛУЧАЮТСЯ И ЧТО С НИМИ ДЕЛАТЬ
Симптом/эффект
Поговорите с Вашим доктором или фармацевтом
Прекратите применение лекарственного средства и обратитесь к Вашему доктору или фармацевту
Только если
Во всех
тяжёлые
случаях
Нечасто встречающиеся
КАК ЕГО ХРАНИТЬ
Храните крем ZYCLARA(r) при температуре 15-25°С. Не замораживайте.
Выбрасывайте безопасным образом крем ZYCLARA(r), который является просроченным или в котором Вы не нуждаетесь.
Держите крем ZYCLARA(r) и все лекарства в недоступном для детей месте.
СООБЩЕНИЕ О ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТАХ
Для мониторинга безопасности лекарственных средств Министерство здравоохранения Канады посредством программы Canada Vigilance собирает информацию о вызывающих опасения и неожиданных эффектах лекарственных средств. Если вы предполагаете, что у Вас была вызывающая опасения или неожиданная реакция на данное лекарственное средство, вы можете уведомить Canada Vigilance.
Вы можете сообщить о любых предполагаемых побочных реакциях, связанных с применением продукции медицинского назначения, в программу Canada Vigilance одним из следующих 3 способов:
Сообщите онлайн www.healthcanada.gc.ca/medeffect Позвоните по бесплатному номеру телефона 1-866-234-2345 Заполните форму отчета Canada Vigilance и:
? пошлите по бесплатному факсу на номер 1-866-678-6789 или
? отправьте по почте: Canada Vigilance Program Health Canada
Postal Locator 0701C Ottawa, ON K1A0K9
Марки с оплаченным почтовым сбором, форма отчета Canada Vigilance и руководство по сообщению о побочных реакциях доступны на веб-сайте MedEffect(tm) Canada по адресу www.healthcanada.gc.ca/medeffect.
Примечание: в случае, если Вам необходима информация, связанная с устранением побочных эффектов, свяжитесь с Вашим медицинским работником. Программа Canada Vigilance не предоставляет медицинских консультаций.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Данный документ и вдобавок полную фармакопейную статью предприятия, подготовленную для медицинских работников, можно найти по адресу http://www.gracewaypharma.ca или связавшись со спонсором, Graceway Pharmaceuticals, по телефону: 1-800-328-0255.
Данный буклет был подготовлен Graceway Pharmaceuticals, 252 ул. Пэлл Мэлл, блок помещений 302, Лондон, Онтарио, N6A 5Р6
Последняя редакция: 8 июля 2010 г.
Приложение XV (Предварительная версия маркировки FDA)
[000326] ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Данные основные положения не включают всю информацию, необходимую для применения крема ZYCLARA(r) безопасно и эффективно. Смотри полную инструкцию по применению крема ZYCLARA(r).
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод), 2,5% Только для местного применения
Первоначальное одобрение в США: 1997
ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) всего лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых (1.1).
ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения. (2)
Ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. (2.1)
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем 2,5%, крем от белого до бледно-желтого цвета (3).
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
• Отсутствуют (4).
-ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
• Могут происходить интенсивные локальные воспалительные реакции (например, мокнутие кожи, эрозия). Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.1, 6).
• Гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы, включая утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Может потребоваться прерывание дозирования (2, 5.2, 6).
• Избегайте воздействия солнечного света и ламп солнечного света (5.3). Наносите солнцезащитный крем ежедневно (17.4).
• Избегайте сопутствующего приема крема Zyclara(r), 2,5% и любого другого крема имиквимода.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Наиболее частыми побочными реакциями (частота возникновения > 50%) являются локальные кожные реакции: эритема, отек, мокнутие/экссудат,
шелушение/отслаивание/сухость, образование струпьев/корок и эрозия/изъязвление (6.2). Другие описанные реакции (происходящие у > 2% субъектов, которых лечили с помощью ZYCLARA(r)) включают головную боль, усталость, тошноту и лихорадку (см. 6.1).
Чтобы сообщить о ПРЕДПОЛАГАЕМЫХ ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЯХ, свяжитесь с Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255 или с FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) по номеру 1-800-FDA-1088 или на www.fda.gov/medwatch.
Смотри п. 17 об ИНФОРМАЦИИ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ и одобренной FDA маркировке для пациентов.
Выпущено: MM YYYY
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ: СОДЕРЖАНИЕ*
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
1.2 Неоцененные группы населения
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ 2.1 Актинический кератоз
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
5.2 Системные реакции
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
5.4 Неоцененные пути применения: актинический кератоз
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
6.1 Опыт клинических испытаний
6.2 Опыт постмаркетингового применения
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ 8.1 Беременность
8.3 Кормящие матери
8.4 Применение в педиатрии
8.5 Применение в гериатрии 10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
8.3
11. ОПИСАНИЕ
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
12.2 Фармакодинамика
12.3 Фармакокинетика
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
17.1 Указания по введению
17.2 Локальные кожные реакции
17.3 Системные реакции
17.4 Рекомендованный способ введения
ПОЛНАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
1. ПОКАЗАНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ
1.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r), 2,5% показан для местного лечения форм клинически типичного видимого или прощупываемого актинического кератоза (АК) всего лица или лысеющей волосистой части кожи головы у иммунокомпетентных взрослых.
1.2 Неоцененные группы населения
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% при лечении актинического кератоза с более чем одним курсом лечения из 2 циклов в одной и той же области не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% в отношении пациентов с иммуносупрессией не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% при лечении пациентов с пигментной ксеродермой не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% при лечении поверхностной базальноклеточной карциномы не установлена.
Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% при лечении остроконечных кондилом наружных половых органов не установлена.
Пациентам с предсуществующими аутоиммунными состояниями следует применять крем ZYCLARA(r), 2,5% с осторожностью.
2. ДОЗЫ И ВВЕДЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r), 2,5% не предназначен для перорального, офтальмического или интравагинального применения.
2.1 Актинический кератоз
Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует наносить один раз в день перед сном на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует наносить в виде тонкой пленки на область обработки целиком и втирать до тех пор, пока крем больше не будет виден. Можно наносить до 2 пакетов или 2 полных включений насоса с кремом ZYCLARA(r), 2,5% на область обработки при каждом нанесении. Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует оставлять на коже в течение приблизительно 8 часов, после чего крем следует удалить путем промывания области мягким мыльным раствором и водой. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует
продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом ZYCLARA(r), 2,5%.
Пациентам следует мыть руки до и после нанесения крема ZYCLARA(r), 2,5%.
Избегайте применения в губы и ноздри или на губах и ноздрях. Не применяйте в глаза или возле глаз.
Локальные кожные реакции в области обработки являются обычными [смотри Побочные реакции (6.1, 6.2)]. Можно делать перерыв в несколько дней, если это требуется ввиду дискомфорта пациента или тяжести локальной кожной реакции. Однако никакой из 2-недельных циклов лечения не следует продлевать из-за пропущенных доз или перерывов. В течение курса лечения можно наблюдать временное увеличение количества очагов АК. Ответ на лечение не может быть адекватно определен до разрешения локальных кожных реакций. Пациенту следует продолжать дозирование, как назначено. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими. Очаги, которые не отвечают на лечение, следует тщательно переоценить, а методы лечения пересмотреть.
Крем ZYCLARA(r), 2,5% упакован в одноразовые пакеты, с 28 пакетами (250 мг/пакет), поставляемыми на коробку, насосом на 7,5 г и насосом на 15 г. При каждом включении насоса с кремом ZYCLARA(r), 2,5% доставляют такое же количество крема, как один пакет. Пациентам следует назначать не более чем 56 пакетов, два насоса на 7,5 г или один насос на 15 г в течение общего курса лечения из 2 циклов. От частично использованных пакетов следует избавляться и не использовать повторно. Когда курс лечения завершен, от любых оставшихся пакетов или насосов следует избавляться.
3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ДОЗИРОВКА
Крем 2,5%, крем от белого до бледно-желтого цвета.
4. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Отсутствуют.
5. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
5.1 Локальные кожные реакции
Интенсивные локальные кожные реакции, включая мокнутие кожи или эрозию, могут происходить после нескольких нанесений крема ZYCLARA(r), 2,5% и могут потребовать прерывания дозирования {смотри Дозы и введение (2) и Побочные реакции (6)]. Крем ZYCLARA(r), 2,5% имеет способность к обострению воспалительных состояний кожи, в том числе хронической реакции "трансплантат против хозяина".
Введение крема ZYCLARA(r), 2,5% не рекомендуется, пока кожа не заживет после действия всех предыдущих лекарственных средств или хирургического лечения.
Следует избегать сопутствующего применения крема ZYCLARA(r), 2,5% и любого другого крема имиквимода в одной и той же области обработки, так как они содержат один и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть локальных кожных реакций.
5.2 Системные реакции
Гриппоподобные признаки заболевания и симптомы могут сопровождать, или даже предшествовать, локальным кожным реакциям и могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб. Следует рассмотреть прерывание дозирования и определение состояния пациента {смотри Побочные реакции (6)].
Лимфаденопатия возникала у 4 (2,5%) субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r), 2,5% [см. Побочные реакции (6)]. Эта реакция разрешилась у всех субъектов к 4 неделе после завершения лечения.
Безопасность сопутствующего применения крема ZYCLARA(r), 2,5% и любых других кремов имиквимода не установлена, и его следует избегать, так как они содержат один и тот же активный ингредиент (имиквимод) и могут повышать риск и тяжесть системных реакций.
5.3 Облучение ультрафиолетовым светом
Следует избегать или минимизировать облучение солнечным светом (включая лампы солнечного света) в течение применения крема ZYCLARA(r), 2,5% по причине
беспокойства относительно повышенной восприимчивости к загару. Пациентов следует предупреждать о применении защитной одежды (например, шляпы) при применении крема ZYCLARA(r), 2,5%. Пациентам с загаром следует советовать не применять крем ZYCLARA(r), 2,5% до полного восстановления. Пациентам, которые могут подвергаться значительному солнечному облучению, например, в связи с их родом занятий, и таковым пациентам с врожденной чувствительностью к солнечному свету следует проявлять осторожность, применяя крем ZYCLARA(r), 2,5%.
В исследовании фотоканцерогенности на животных крем имиквимода сокращал время формирования кожной опухоли {смотри Доклиническую токсикологию (13.1)\. Усиление канцерогенности ультрафиолетового излучения не обязательно зависит от фототоксических механизмов. Вследствие этого пациентам следует минимизировать или избегать облучения естественным или искусственным солнечным светом.
6. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Поскольку клинические испытания проводят в широко варьирующих условиях, степени побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях лекарственного средства, не могут непосредственно сравниваться со степенями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и могут не отражать степени, наблюдаемые на практике.
6.1 Опыт клинических испытаний
Данные, описанные ниже, отражают подвергание воздействию крема ZYCLARA(r), 2,5% или носителя 319 субъектов, зачисленных в два двойных слепых контролируемых носителем испытания. Субъекты наносили до двух пакетов крема ZYCLARA(r), 2,5% или носителя ежедневно на кожу пораженной области (либо на лицо целиком, либо на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения.
Локальные кожные реакции могут выходить за рамки области обработки.
В целом, в клинических испытаниях 7% (11/160) субъектов с кремом ZYCLARA(r), 2,5% и 0% с кремом носителя требовали перерывов в связи с побочными реакциями.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся у субъектов, которых лечили кремом
ZYCLARA(r), 2,5%, включают: кровотечение в месте нанесения, опухание в месте нанесения, артралгию, хейлит, озноб, дерматит, опоясывающий герпес, гриппоподобное заболевание, бессонницу, вялость, миалгию, панцитопению, зуд, плоскоклеточную карциному и рвоту.
6.2 Опыт постмаркетингового применения
В настоящее время не сообщается о постмаркетинговых побочных реакциях крема Zyclara(r), 2,5%.
Следующие побочные реакции выявили в течение пострегистрационного применения крема Aldara (имиквимод), 5% и крема Zyclara(r), 3,75%. Поскольку о данных реакциях сообщает добровольно группа населения неопределенной численности, не всегда является возможным достоверно рассчитать их частоту или установить причинную связь с воздействием лекарственных средств.
Организм в целом: болезнь Квинке.
Сердечно-сосудистые: синдром повышенной проницаемости капилляров, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, отек легких, формы аритмии (тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение), боль в груди, ишемия, инфаркт миокарда, обморок.
Эндокринные: тиреоидит.
Расстройства желудочно-кишечного тракта: боль в животе.
Гематологические: уменьшение показателей количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов (включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), лимфома.
Печеночные: нарушение функции печени. Инфекции и инвазии: простой герпес.
Психоневрологические: возбуждение, инсульт, судороги (включая фебрильные судороги), депрессия, бессонница, обострение рассеянного склероза, парезы, самоубийство.
Дыхательные: одышка.
Расстройства мочевой системы: протеинурия, задержка мочи, дизурия.
Кожа и ее придатки: эксфолиативный дерматит, многоформная эритема, гиперпигментация, гипертрофический рубец.
Сосудистые: синдром пурпуры Геноха-Шенлайна.
8. ПРИМЕНЕНИЕ В ОСОБЫХ ГРУППАХ НАСЕЛЕНИЯ
8.1 Беременность
Категория беременности С
Адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин отсутствуют. Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует применять в течение беременности, только если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Примечание: расчеты экспозиций животных, кратных экспозициям человека, основывались на сравнениях ежедневной дозы в репродуктивных токсикологических исследованиях, описанных в данной этикетке. Экспозиции животных, кратные экспозициям человека, основывались на сравнениях еженедельной дозы в исследованиях канцерогенности, описанных в данной этикетке. Для соотношений экспозиций животных, кратных экспозициям человека, которые представлены в данной этикетке, максимальная рекомендуемая для человека доза (MRHD) была установлена в размере 2 пакетов (500 мг крема) на курс лечения кремом ZYCLARA(r) (имиквимод 3,75%; 18,75 мг имиквимода).
Исследования системного эмбриофетального развития проводили на крысах и кроликах. Пероральные дозы в 1, 5 и 20 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-15) беременным самкам крыс. При наличии материнской токсичности фетальные эффекты, отмечавшиеся при 20 мг/кг/день (190Х MRHD на основании сравнений AUC), включали повышенные темпы резорбции, сниженный вес плодов, задержку окостенения скелета, искривление костей конечностей, и два плода в одном помете (2 из 1567 плодов) продемонстрировали экзэнцефалию, выпяченные языки и низко расположенные уши. Не отмечалось
связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 5 мг/кг/день (32Х MRHD на основании сравнений AUC).
Внутривенные дозы в 0,5, 1 и 2 мг/кг/день имиквимода вводили в течение периода органогенеза (гестационные дни 6-18) беременным самкам кроликов. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении эмбриофетальной токсичности или тератогенности при 2 мг/кг/день (2,IX MRHD на основании сравнений BSA), наивысшей дозе, оцененной в данном исследовании, или при 1 мг/кг/день (134Х MRHD на основании сравнений AUC).
Комбинированное исследование фертильности и пери- и постнатального развития проводили на крысах. Пероральные дозы в 1, 1,5, 3 и 6 мг/кг/день имиквимода вводили самцам крыс, начиная от 70 дней до спаривания и в продолжение периода спаривания, и самкам крыс, начиная от 14 дней до спаривания и в продолжение родов и лактации. Не отмечалось эффектов в отношении роста, фертильности, размножения или постнатального развития при дозах до 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC), наивысшей дозы, оцененной в данном исследовании. В отсутствие материнской токсичности отмечали искривление костей конечностей у плодов F1 при дозе в 6 мг/кг/день (29Х MRHD на основании сравнений AUC). Данный фетальный эффект также отмечали в пероральном исследовании эмбриофетального развития на крысах, которое проводили с имиквимодом. Не отмечалось связанных с лечением эффектов в отношении тератогенности при 3 мг/кг/день (14Х MRHD на основании сравнений AUC).
8.3 Кормящие матери
Неизвестно, выделяется ли имиквимод с человеческим молоком после применения крема ZYCLARA(r), 2,5%. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с человеческим молоком, следует проявлять осторожность при введении крема ZYCLARA(r), 2,5% кормящим женщинам.
8.4 Применение в педиатрии
АК не является состоянием, которое, как правило, наблюдается в педиатрической группе населения. Безопасность и эффективность крема ZYCLARA(r), 2,5% относительно АК у пациентов моложе 18 лет не установлена.
8.5 Применение в гериатрии
Из 160 субъектов, которых лечили кремом ZYCLARA(r), 2,5% в клинических исследованиях, 72 субъекта были в возрасте 65 лет или старше. Между данными субъектами и младшими субъектами не наблюдали общих различий в безопасности или эффективности.
10. ПЕРЕДОЗИРОВКА
Местная передозировка крема ZYCLARA(r), 2,5% может привести в результате к повышенной частоте возникновения тяжелых локальных кожных реакций и может повысить риск системных реакций.
В клиническом испытании после многократных пероральных доз имиквимода > 200 мг (что эквивалентно приему внутрь такого содержания имиквимода, как > 32 пакета крема ZYCLARA(r), 2,5%) сообщалось об артериальной гипотензии. Она разрешалась после перорального или внутривенного введения жидкости.
11. ОПИСАНИЕ
Крем ZYCLARA(r), 2,5% предназначен для местного введения. Каждый грамм содержит 25 мг имиквимода в кремовой основе типа "масло в воде" от грязно-белого до бледно-желтоватого оттенка, состоящей из изостеариновой кислоты, цетилового спирта, стеарилового спирта, медицинского вазелина; полисорбата 60, сорбитанмоностеарата, глицерина, ксантановой камеди, очищенной воды, бензилового спирта, метилпарабена и пропилпарабена.
По химическому составу имиквимод представляет собой 1-(2-метилпропил)-1//-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин. Имиквимод имеет молекулярную формулу Ci4Hi6N4H молекулярный вес 240,3. Его структурная формула представляет собой
12. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
12.1 Механизм действия
Механизм действия крема ZYCLARA(r), 2,5% при лечении очагов АК неизвестен.
12.2 Фармакодинамика
Фармакодинамика крема ZYCLARA(r), 2,5% неизвестна.
Имиквимод является агонистом толл-подобного рецептора 7, который активирует иммунные клетки. Местное нанесение на кожу связано с увеличением маркеров для цитокинов и иммунных клеток.
В исследовании 18 субъектов с АК, в котором сравнивается крем Aldara (имиквимод), 5% с носителем, сообщалось о повышениях уровней биомаркеров CD3, CD4, CD8, CD 11с и CD68 относительно исходного уровня на 2 неделю у субъектов, которых лечили кремом Aldara (имиквимод), 5%; однако, клиническая значимость обнаруженных данных неизвестна.
12.3 Фармакокинетика
После дозирования 2 пакетов один раз в день (18,75 мг имиквимода/день) в течение срока до трех недель наблюдали системное всасывание имиквимода у всех субъектов при нанесении крема Zyclara(r), 3,75% на лицо и/или волосистую часть кожи головы 17 субъектов с по меньшей мере 10 очагами АК. Средняя пиковая концентрация имиквимода в сыворотке крови в конце испытания составляла приблизительно 0,323 нг/мл. Медианное время до максимальных концентраций (Тшах) имело место через 9 часов после дозирования. На основании периода полувыведения имиквимода из плазмы, который наблюдали в конце исследования, 29,3 ± 17,0 часов, можно ожидать, что равновесные концентрации будут иметь место к 7 дням при дозировании один раз в день.
13. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ
13.1 Канцерогенез, мутагенез, ухудшение фертильности
В пероральном (зондовое питание) исследовании канцерогенности на крысах имиквимод вводили крысам линии Вистар по графику дозирования 2Х/неделя (до
6 мг/кг/день) или ежедневно (3 мг/кг/день) в течение 24 месяцев. В пероральном исследовании канцерогенности на крысах не отмечались связанные с лечением опухоли до наивысших тестируемых в данном исследовании доз в 6 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самкам крыс (8,2Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC),
4 мг/кг, которые вводили 2Х/неделя самцам крыс (7, IX MRHD на основании еженедельных сравнений AUC) или 3 мг/кг, которые вводили 7Х/неделя самцам и самкам крыс (14Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC).
В кожном исследовании канцерогенности на мышах крем имиквимода (до
5 мг/кг/нанесение имиквимода или 0,3% крема имиквимода) наносили на спины мышей ЗХ/неделя в течение 24 месяцев. Отметили статистически значимое увеличение частоты возникновения форм аденомы или карциномы печени при высокой дозе у самцов мышей по сравнению с контрольными самцами мышей (24Х MRHD на основании еженедельных сравнений AUC). Для контрольной группы животных с кремом носителя наблюдали увеличенное число кожных папиллом только в месте обработки.
В 52-недельном кожном исследовании фотоканцерогенности медианное время начала формирования кожной опухоли уменьшалось у безволосых мышей после постоянного местного дозирования (ЗХ/неделя; 40 недель лечения, за которыми следовали 12 недель наблюдения) с совместно действующим подверганием воздействию УФ-излучения (5 дней в неделю) с носителем в отдельности. Не отмечалось дополнительного эффекта в отношении развития опухоли за рамками эффекта носителя при добавлении активного ингредиента, имиквимода, к крему носителя.
Имиквимод не выявил доказательств мутагенной или кластогенной способности на основании результатов пяти тестов in vitro на генотоксичность (анализ Эймса, анализ на клетках лимфомы мышей L5178Y, анализ на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, анализ на хромосомные аберрации в лимфоцитах человека и анализ на трансформацию клеток SHE) и трех тестов in vivo на генотоксичность (цитогенетический анализ клеток костного мозга крыс и хомячков и тест на доминантные летальные мутации у мышей).
Ежедневное пероральное введение имиквимода крысам на протяжении всего периода спаривания, беременности, родов и лактации не продемонстрировало
эффектов в отношении роста, фертильности или размножения при дозах до 29Х MRHD на основании сравнений AUC.
14. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В двух двойных слепых рандомизированных контролируемых носителем клинических исследованиях 319 субъектов с АК лечили кремом ZYCLARA(r), 2,5% или кремом носителя. В исследования зачисляли субъектов > 18-летнего возраста с 5-20 типичными видимыми или прощупываемыми очагами АК на лице или на волосистой части кожи головы. Исследуемый крем наносили на лицо целиком (за исключением ушей) или на лысеющую волосистую часть кожи головы один раз в день в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Субъекты затем оставались в исследовании на 8-недельный период последующего наблюдения, в течение которого они возвращались для клинических наблюдений и мониторинга безопасности. Субъекты исследования колебались по возрасту в пределах от 40 до 90 лет, и 53% имели тип кожи по Фитцпатрику I или П. Все субъекты, которых лечили кремом ZYCLARA(r), 2,5%, принадлежали к европеоидной расе.
В запланированный день дозирования до двух пакетов исследуемого крема наносили на область обработки целиком перед обычным временем сна и оставляли приблизительно на 8 часов. Эффективность определяли по количеству очагов АК при посещении через 8 недель после лечения. Подсчитывали все очаги АК в области обработки, включая очаги на исходном уровне, так же как и очаги, которые появились в течение терапии.
Полное очищение требовало отсутствия любых очагов, включая те, которые появились в течение терапии в области обработки. Степени полного и частичного очищения показаны в таблицах ниже. Степень частичного очищения определяли как процентную долю субъектов, у которых число очагов АК на исходном уровне сократилось на 75% или более. Степень частичного очищения измеряли относительно показателей числа очагов АК на исходном уровне.
увеличение числа очагов, оцененных как очаги актинического кератоза, по отношению к числу, имеющемуся в наличии на исходном уровне в пределах области обработки.
Субъекты, достигавшие полного очищения всех очагов АК в конце исследования в исследованиях, описанных выше, были пригодными для зачисления в открытое 12-месячное исследование путем наблюдения. Тридцать девять пригодных субъектов, которых лечили кремом Zyclara(r), 2,5%, подвергали последующему наблюдению в течение срока до 12 месяцев для определения доли субъектов, которые сохраняли стойкость очищения всех очагов АК (новых или старых) в прежней области обработки.
Таблица X. Расчетные стойкие степени полного очищения всей области
обработки
16. КАК ПОСТАВЛЯЕТСЯ/ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ
Крем ZYCLARA(r) (имиквимод), 2,5% поставляется следующим образом:
Одноразовые пакеты, содержащие 250 мг крема. Доступны в коробке с 28 пакетами, NDC 29336-710-28.
Насос, содержащий 7,5 г крема, NDC ХХХХХ-ХХХ-ХХ.
Насос, содержащий 15 г крема, NDC ХХХХХ-ХХХ-ХХ.
Хранить при температуре 25°С (77°F); допускаются отклонения в пределах 15°С-30°С (59°F-86°F) [смотри Комнатная температура, контролируемая USP].
Избегать замораживания.
Хранить в недоступном для детей месте.
17. ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ
Смотри одобренную FDA маркировку для пациентов (17.7).
17.1 Указания по введению
Крем Zyclara(r), 2,5% следует применять, как назначено врачом [смотри Дозы и введение (2)]. Крем Zyclara(r), 2,5% предназначен только для наружного применения. Следует избегать контакта с глазами, губами и ноздрями [смотри Показания и применение (1) и Дозы и введение (2)].
Область обработки не следует забинтовывать или иным способом закрывать. От частично использованных пакетов или неиспользованных насосов следует избавляться и не использовать повторно. От опорожненных насосов следует избавляться. Медицинскому работнику, имеющему право назначать рецептурные препараты, следует продемонстрировать правильную методику нанесения, чтобы максимизировать пользу терапии кремом Zyclara(r), 2,5%.
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r), 2,5%.
17.2 Локальные кожные реакции
Пациенты могут испытывать локальные кожные реакции в течение курса лечения кремом Zyclara(r), 2,5%. Потенциальные локальные кожные реакции включают эритему, отек, эрозии/изъязвления, мокнутие/экссудат, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок. Эти реакции могут колебаться в пределах от легких до тяжелых по интенсивности и могут выходить за рамки места нанесения на окружающую кожу. Пациенты могут также испытывать реакции в месте нанесения, такие как чесотка, раздражение или боль [смотри Побочные реакции (6)].
Локальные кожные реакции могут быть такими интенсивными, что пациентам может потребоваться перерыв в лечении. Лечение кремом Zyclara(r), 2,5% может быть возобновлено после того, как кожная реакция ослабеет, как это определено врачом. Однако каждый цикл лечения не следует продлевать за рамки 2 недель из-за пропущенных доз или перерывов. Пациентам следует безотлагательно связаться со своим врачом, если они испытывают любые признаки заболевания или симптомы в
месте нанесения, которые ограничивают или препятствуют их повседневной деятельности или делают дальнейшее применение крема затруднительным.
По причине локальных кожных реакций в течение курса лечения и до заживления область обработки, вероятно, может выглядеть заметно отличающейся от нормальной кожи. После применения крема имиквимода сообщалось о локализованной гипопигментации и гиперпигментации. Такие изменения цвета кожи у некоторых пациентов могут быть постоянными.
17.3 Системные реакции
Пациенты могут испытывать гриппоподобные системные признаки заболевания и симптомы в течение курса лечения кремом Zyclara(r) 2,5%. Системные признаки заболевания и симптомы могут включать утомляемость, тошноту, лихорадку, формы миалгии, артралгии и озноб [смотри Побочные реакции (б)]. Следует рассмотреть прерывание дозирования или регулировку дозы и определение состояния пациента.
17.4 Рекомендованный способ введения
Дозирование составляет один раз в день перед сном на кожу пораженной области (на лицо целиком или на лысеющую волосистую часть кожи головы) в течение двух 2-недельных циклов лечения, разделенных 2-недельным периодом без лечения. Однако период лечения не следует продлевать за рамки двух 2-недельных циклов лечения из-за пропущенных доз или перерывов. Лечение следует продолжать в течение полного курса лечения, даже если все очаги актинического кератоза кажутся исчезнувшими [смотри Дозы и введение (2.1)].
Рекомендуется, чтобы пациенты мыли свои руки перед нанесением и после нанесения крема Zyclara(r), 2,5%. Перед нанесением крема пациенту следует промыть область обработки мягким мыльным раствором и водой и позволить области как следует высохнуть.
Рекомендуется промывать область обработки мягким мыльным раствором и водой через 8 часов после нанесения крема Zyclara(r), 2,5%.
Большинство пациентов, применяя крем Zyclara(r), 2,5% для лечения АК, испытывают эритему, шелушение/отслаивание/сухость и образование струпьев/корок в месте нанесения при нормальном дозировании [смотри Побочные реакции (б.!)].
Применение солнцезащитного крема приветствуется, и пациентам следует минимизировать или избегать воздействия естественного или искусственного солнечного света (горизонтальные солярии или лечение ультрафиолетовым излучением А/В) при применении крема Zyclara(r) [смотри Предупреждения и меры предосторожности (5.3)].
Дополнительные очаги могут становиться явными в области обработки в течение курса лечения [смотри Клинические исследования (14.1)].
Одобренная FDA маркировка для пациентов Крем
ZYCLARA(r) [zi-clar-a] (имиквимод), 2,5%
ВАЖНО: для применения только на коже (местным путем). Не применяйте крем ZYCLARA(r), 2,5% в глаза, ноздри, рот, влагалище или на них.
Прочитайте информацию для пациентов, которая входит в комплект крема ZYCLARA(r), 2,5%, прежде чем Вы начнете его применение и каждый раз, когда Вы получаете дополнение. Может присутствовать новая информация. Данный буклет не заменяет беседы с Вашим лечащим врачом о Вашем болезненном состоянии или лечении. Если Вы не понимаете информацию или имеете любые вопросы о креме ZYCLARA(r), поговорите с Вашим лечащим врачом или фармацевтом.
Что такое крем ZYCLARA(r), 2,5%?
Крем ZYCLARA(r), 2,5% является рецептурным лекарством для применения только на лице или лысеющей волосистой части кожи головы (лекарство местного применения) для лечения актинического кератоза (АК).
Актинический кератоз вызывается слишком сильным воздействием солнца.
Неизвестно, является ли крем ZYCLARA(r), 2,5% безопасным и эффективным:
• для людей, не имеющих нормального состояния иммунной системы
• при лечении пациентов с пигментной ксеродермой
• при лечении поверхностной базальнокеточной карциномы
• при лечении остроконечных кондилом наружных половых органов
Неизвестно, является ли крем ZYCLARA(r), 2,5% безопасным и эффективным в отношении детей младше 18 лет.
О чем мне следует рассказать своему лечащему врачу перед применением крема ZYCLARA(r), 2,5%?
Перед применением крема ZYCLARA(r), 2,5% расскажите своему лечащему врачу о том, если Вы:
• имеете проблемы с иммунной системой.
• проходите или проходили курс лечения актинического кератоза с помощью других лекарств или хирургического вмешательства. Вам не следует применять крем ZYCLARA(r), 2,5% до того, как Вы излечитесь после других курсов лечения.
• имеете другие кожные проблемы.
• имеете любые другие болезненные состояния.
• беременны или планируете забеременеть. Неизвестно, может ли крем ZYCLARA(r), 2,5% нанести вред вашему будущему младенцу. Поговорите со своим лечащим врачом, если Вы беременны или планируете забеременеть.
• кормите грудью или планируете кормить грудью. Неизвестно, переходит ли крем ZYCLARA(r), 2,5% в Ваше грудное молоко и может ли нанести вред Вашему младенцу. Поговорите со своим лечащим врачом о лучшем способе кормления вашего младенца, если вы применяете крем ZYCLARA(r), 2,5%.
Расскажите Вашему лечащему врачу обо всех лекарствах, которые Вы принимаете, включая рецептурные и безрецептурные лекарства, витамины и биодобавки.
Особенно расскажите Вашему лечащему врачу о том, если Вы проходили другие курсы лечения актинического кератоза.
Как мне следует применять крем ZYCLARA(r), 2,5%?
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r), 2,5% в глаза или возле них.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r), 2,5% в ноздри, губы, влагалище или на них.
• Применяйте крем ZYCLARA(r), 2,5% в точности так, как Ваш лечащий врач рассказал Вам о его применении. Ваш лечащий врач расскажет Вам, где наносить крем ZYCLARA(r), 2,5% и как часто и как долго его наносить в Вашем состоянии. Не наносите крем ZYCLARA(r), 2,5% на другие области.
• Применение слишком большого количества крема ZYCLARA(r), 2,5%, или применение его слишком часто, или слишком долго, может повысить вероятность для Вас получить тяжелую кожную реакцию или другие побочные эффекты.
• Поговорите с Вашим лечащим врачом, если вы полагаете, что крем ZYCLARA(r), 2,5% не действует в Вашем случае.
Как мне применять пакеты крема ZYCLARA(r), 2,5%?
Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, где будет нанесен крем, мягким мыльным раствором и водой.
• Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Откройте пакет крема ZYCLARA(r), 2,5% непосредственно перед применением.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r), 2,5% только на поврежденную область или области, предназначенные для обработки. Не применяйте больше крема ZYCLARA(r), 2,5%, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки. Не применяйте больше, чем по два пакета на каждое нанесение.
• Разотрите крем по всей пораженной области или областям.
• Выбрасывайте открытый пакет крема ZYCLARA(r), 2,5% безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его. Открытый пакет следует выбросить, даже если весь крем ZYCLARA(r) не использовали полностью.
• После того, как Вы нанесли крем ZYCLARA(r), 2,5%, хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время.
• Не оставляйте крем ZYCLARA(r), 2,5% на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем ZYCLARA(r), 2,5%, продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем ZYCLARA(r), 2,5% попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите водой.
Как мне применять насос для крема ZYCLARA(r), 2,5%?
Крем ZYCLARA(r), 2,5% следует наносить непосредственно перед сном.
• Промойте область, где будет нанесен крем, мягким мыльным раствором и водой.
• Позвольте области высохнуть.
• Вымойте Ваши руки.
• Слегка наклоните насос, как показано при дозировании крема, показанного на фиг. 13.
• Перед применением насоса только в первый раз снимите колпачок и заправьте насос путем крепкого нажатия на верхнюю часть насоса на всю глубину (до пяти раз при необходимости), пока не появится крем. Заправленный крем следует дозировать на ткань, а затем избавиться от него. Теперь насос готов к применению.
• Для нанесения крема крепко нажмите на верхнюю часть насоса на всю глубину, чтобы дозировать крем в Вашу руку.
• Нанесите тонкий слой крема ZYCLARA(r), 2,5% только на области, предназначенные для обработки, как назначено Вашим лечащим врачом. Не применяйте больше крема ZYCLARA(r), 2,5%, чем необходимо, чтобы покрыть область обработки.
• Не применяйте более двух полных сжатий насоса при каждом ежедневном нанесении.
• Разотрите крем по всей пораженной области или областям.
• Не допускайте попадания крема ZYCLARA(r), 2,5% в Ваши глаза или вокруг них.
• После того, как Вы нанесли крем ZYCLARA(r), 2,5%, хорошо вымойте Ваши руки.
• Оставьте крем на пораженной области или областях на время, назначенное Вашим лечащим врачом. Не принимайте ванну и не смачивайте область обработки до того, как пройдет надлежащее время. Не оставляйте крем ZYCLARA(r), 2,5% на Вашей коже дольше, чем назначено.
• Примерно через 8 часов промойте область или области обработки мягким мыльным раствором и водой.
• Если Вы забываете нанести крем ZYCLARA(r), 2,5%, продолжайте Ваш обычный график и не восполняйте пропущенную дозу (дозы).
• Если крем ZYCLARA(r), 2,5% попал Вам в рот или в глаза, немедленно хорошо прополощите водой.
• Когда Вы завершили прием всех своих доз, как указано, выбросьте насос безопасным путем так, чтобы дети или домашние животные не могли достать его.
Чего мне следует избегать при применении крема ZYCLARA(r), 2,5%?
• Не накрывайте область обработки бинтами или другими закрытыми повязками.
• Не применяйте лампы солнечного света или горизонтальные солярии и избегайте солнечного света, насколько возможно, в течение курса лечения кремом ZYCLARA(r), 2,5%. Применяйте солнцезащитный крем и носите защитную одежду, если Вы выходите на улицу в дневное время.
Каковы возможные побочные эффекты крема ZYCLARA(r), 2,5%?
Крем ZYCLARA(r), 2,5% может вызывать серьезные побочные эффекты, включая:
• Локальные кожные реакции: покраснение кожи, образование струпьев или корок, шелушение, отслаивание или сухость, опухание, раны или волдыри, истечение (мокнутие)
• Гриппоподобные симптомы: усталость, тошнота, рвота, лихорадка, озноб, боль в мышцах, боль в суставах
Наиболее распространенные побочные эффекты крема ZYCLARA(r), 2,5% включают:
• головную боль
• чесотку в месте нанесения
• усталость
• тошноту
• раздражение кожи
• боль в области обработки
• лихорадку
• потерю аппетита
• головокружение
• герпетическую лихорадку
• боль
• боль в груди
• диарею
• опухание лимфатических узлов
Расскажите своему лечащему врачу о том, если у Вас есть любой побочный эффект, который беспокоит Вас или который не проходит.
Это не все возможные побочные эффекты крема ZYCLARA(r), 2,5%. Для получения дополнительной информации спросите Вашего лечащего врача или фармацевта.
Свяжитесь со своим доктором относительно медицинской консультации о побочных эффектах. Вы можете сообщить о побочных эффектах в FDA по номеру 1-800-FDA-1088 или в Graceway Pharmaceuticals, LLC по номеру 1-800-328-0255.
Как мне хранить крем ZYCLARA(r)?
• Храните крем ZYCLARA(r), 2,5% при 59-86°F (15-30°С).
• Не замораживайте.
Держите крем ZYCLARA(r), 2,5% и все лекарства в недоступном для детей месте. Общая информация о креме ZYCLARA(r), 2,5%
Иногда лекарства назначают для иных целей, нежели перечисленные в информации для пациентов. Не применяйте крем ZYCLARA(r), 2,5% при состоянии, для которого он не был назначен. Не давайте крем ZYCLARA(r), 2,5% другим людям, даже если они имеют такие же симптомы, как и Вы. Это может нанести им вред.
В этом информационном буклете для пациентов обобщается наиболее важная информация о креме ZYCLARA(r), 2,5%. Если Вы хотели бы получить дополнительную информацию, поговорите с Вашим лечащим врачом. Вы можете спросить Вашего фармацевта или лечащего врача насчет информации о креме ZYCLARA(r), 2,5%, которая выписана для медицинских работников.
Что является ингредиентами крема ZYCLARA(r)?
Активный ингредиент: имиквимод.
Неактивные ингредиенты: изостеариновая кислота, цетиловый спирт, стеариловый спирт, медицинский вазелин, полисорбат 60, сорбитанмоностеарат, глицерин, ксантановая камедь, очищенная вода, бензиловый спирт, метилпарабен и пропилпарабен.
Производится
ЗМ Health Care Limited
Лафборо LE11 1ЕР, Англия Распространяется
Graceway Pharmaceuticals LLC
Бристоль, Теннесси 37620
Выпущено: XXX ХХХХ
[000327] Полные раскрытия патентов, патентных документов, маркировок и публикаций, цитируемых в данном документе, включая патент США № 6991139 и приложения 1 -XV, включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте, как если бы каждый из них воспроизводили и включали отдельно. В случае противоречия управление следует осуществлять, руководствуясь настоящим описанием, включая определения. Различные модификации и изменения настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области без отступления от объёма и сущности настоящего изобретения. Иллюстративные варианты осуществления и примеры обеспечены только как примеры и не предназначены для ограничения объёма настоящего изобретения. Объём настоящего изобретения ограничивается только формулой изобретения, изложенной, как указано ниже.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Система для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, при этом указанная система включает:
(a) дозирующую упаковку, которая включает трубчатую основную корпусную часть и управляемое вручную безвоздушное насосное устройство, установленное на основной корпусной части, при этом основная корпусная часть образует камеру хранения жидкости и безвоздушное насосное устройство образует дозирующую трубку, которая заканчивается в самозакрывающемся выпускном отверстии; и
(b) состав крема имиквимода, расположенный по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в основной корпусной части дозирующей упаковки, и где ручное управление безвоздушным насосным устройством заставляет часть крема имиквимода извлекаться из камеры хранения жидкости в дозирующую трубку, тем самым открывая самозакрывающееся выпускное отверстие, дозирующее предварительно заданную стандартную дозу крема имиквимода из дозирующей упаковки.
2. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от 1% до 10% вес/вес.
3. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от 1% до 5% вес/вес.
4. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу, выбранном из группы, состоящей из 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес.
5. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
6. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
7. Система по п. 1, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
8. Система по п. 1, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, выбрано из группы состояний, состоящей из остроконечных кондилом наружных половых органов, перианальных кондилом, актинического кератоза и поверхностной базальноклеточной карциномы.
9. Система по п. 1, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов.
10. Система по п. 1, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой перианальные кондиломы.
2.
11. Система по п. 1, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой актинический кератоз.
12. Система по п. 1, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
13. Система по п. 1, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения 15 граммов состава крема имиквимода.
14. Система по п. 1, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения 7,5 граммов состава крема имиквимода.
15. Система по п. 1, дополнительно содержащая приемный поршень, подвижно расположенный внутри трубчатой основной корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости, где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему состава крема имиквимода, дозируемому из дозирующей упаковки.
16. Система по п. 1, где при каждом приведении в действие насосного устройства количество состава крема имиквимода, которое составляет в пределах приблизительно 15% предварительно заданной стандартной дозы, выпускается из дозирующего устройства.
17. Система по п. 1, где после многочисленных приведений в действие насосного устройства, общее среднее значение величины дозы составляет в пределах приблизительно 10% предварительно заданной стандартной дозы.
18. Система по п. 1, где предварительно заданная стандартная доза составляет приблизительно 240 мг.
19. Система по п. 1, где не более 5 включений вручную насосного устройства требуются для того, чтобы заправить насосное устройство и начать наблюдать выпуск состава крема имиквимода из самозакрывающегося выпускного отверстия.
20. Система по п. 1, где приблизительно 85% состава крема имиквимода, содержащегося внутри дозирующей трубки насосного устройства, после применения остается в дозирующей трубке во время хранения.
21. Система по п. 1, где механизм нагнетания выбран из следующего: Albion 30 мл EV09/240, оснащенный пускателем в виде кокона; Albion EV09/150.11-30 мл и VP39/70 мкл-15 мл цифровой пускатель.
22. Система для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, где указанная система включает:
(а) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, которая образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижнем компоновочном узле и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет образованный в ней внутренний канал для жидкости, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания; и
(Ь) состав крема имиквимода, расположенный по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки, и где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть состава крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке, где давление дозированного крема заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданную стандартную дозу крема имиквимода из дозирующей упаковки.
23. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от 1% до 10% вес/вес.
24. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от 1% до 5% вес/вес.
25. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу, выбранном из группы, состоящей из 2,5%, 3,75% и 5% вес/вес.
26. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
27. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
28. Система по п. 22, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
29. Система по п. 22, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 15 граммов состава крема имиквимода.
30. Система по п. 22, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 7,5 граммов состава крема имиквимода.
31. Система по п. 22, где приемный поршень расположен внутри трубчатой
23.
корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости, где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему состава крема имиквимода, дозируемому из дозирующей упаковки.
32. Система по п. 22, где при каждом приведении в действие насосного устройства количество состава крема имиквимода, которое составляет в пределах приблизительно 15% предварительно заданной стандартной дозы, выпускают из дозирующего устройства.
33. Система по п. 22, где после многочисленных приведений в действие насосного устройства общее среднее значение величины дозы составляет в пределах приблизительно 10% предварительно заданной стандартной дозы.
34. Система по п. 22, где предварительно заданная стандартная доза составляет приблизительно 240 мг.
35. Система по п. 22, где не более чем 5 включений вручную насосного устройства требуются для того, чтобы заправить насосное устройство и начать наблюдать выпуск состава крема имиквимода из самозакрывающегося выпускного отверстия.
36. Система по п. 22, где приблизительно 85% состава крема имиквимода, содержащегося во внутреннем канале для жидкости дозирующей головки, после применения остается во внутреннем канале для жидкости во время хранения.
37. Система по п. 22, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, выбрано из группы состояний, состоящей из остроконечных кондилом наружных половых органов, перианальных кондилом, актинического кератоза и поверхностной базальноклеточной карциномы.
38. Система по п. 22, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов.
39. Система по п. 22, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой перианальные кондиломы.
40. Система по п. 22, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой актинический кератоз.
41. Система по п. 22, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
42. Система для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, при этом указанная система включает:
32.
(a) дозирующую упаковку, которая включает трубчатую основную корпусную
часть и управляемое вручную безвоздушное насосное устройство, установленное на
основной корпусной части, при этом основная корпусная часть образует камеру хранения
жидкости и безвоздушное насосное устройство образует дозирующую трубку, которая
заканчивается в выпускном отверстии;
(b) средство для закрывания выпускного отверстия, когда дозирующую упаковку
не используют; и
(c) состав крема имиквимода, расположенный по меньшей мере частично
внутри камеры хранения жидкости, образованной в основной корпусной части
дозирующей упаковки, и где ручное управление безвоздушным насосным устройством
заставляет часть крема имиквимода извлекаться из камеры хранения жидкости и
предварительно заданную стандартную дозу крема имиквимода дозироваться из
выпускного отверстия дозирующей упаковки.
43. Система по п. 42, где средство для закрывания выпускного отверстия, когда дозирующая упаковка не используется, включает затворный элемент, имеющий самозакрывающееся отверстие.
44. Система по п. 42, где средство для закрывания выпускного отверстия, когда дозирующая упаковка не используется, включает колпачок, крышку или пробку.
45. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 10% вес/вес.
46. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 5% вес/вес.
47. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу, выбранном из группы, состоящей из приблизительно 2,5%, приблизительно 3,75% и приблизительно 5% вес/вес.
48. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
49. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
50. Система по п. 42, где состав крема имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
51. Система по п. 42, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 15 граммов состава крема имиквимода.
52. Система по п. 42, где камера хранения жидкости адаптирована и сконфигурирована для хранения приблизительно 7,5 граммов состава крема имиквимода.
43.
53. Система по п. 42, где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости, где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему состава крема имиквимода, дозируемому из дозирующей упаковки.
54. Система по п. 42, где при каждом приведении в действие насосного устройства количество состава крема имиквимода, которое составляет в пределах приблизительно 15% предварительно заданной стандартной дозы, выпускают из дозирующего устройства.
55. Система по п. 42, где после многочисленных приведений в действие насосного устройства общее среднее значение величины дозы составляет в пределах приблизительно 10% предварительно заданной стандартной дозы.
56. Система по п. 42, где предварительно заданная стандартная доза составляет приблизительно 240 мг.
57. Система по п. 42, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, выбрано из группы состояний, состоящей из остроконечных кондилом наружных половых органов, перианальных кондилом, актинического кератоза и поверхностной базальноклеточной карциномы.
58. Система по п. 42, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов.
59. Система по п. 42, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой перианальные кондиломы.
60. Система по п. 42, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой актинический кератоз.
61. Система по п. 42, где состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
62. Способ лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, при этом указанный способ включает:
(а) приведение в действие дозирующего устройства по п. 1, которое предварительно заполняют местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, для дозирования из него эффективного количества стандартной дозы местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками; и
(b) нанесение количества стандартной дозы на область обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, в соответствии с эффективным режимом лечения для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками.
63. Способ по п. 62, где местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода.
64. Способ по п. 62, где местный фармацевтический крем имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 10% вес/вес.
65. Способ по п. 62, где местный фармацевтический крем имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу от приблизительно 1% до приблизительно 5% вес/вес.
66. Способ по п. 62, где местный фармацевтический крем имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
67. Способ по п. 62, где местный фармацевтический крем имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
68. Способ по п. 62, где местный фармацевтический крем имиквимода содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
69. Способ по п. 62, где местное состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов.
70. Способ по п. 62, где местное состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой перианальные кондиломы.
71. Способ по п. 62, где местное состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой актинический кератоз.
72. Способ по п. 62, где местное состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
73. Способ по п. 69, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали остроконечные кондиломы наружных половых органов, один раз в день в течение 8 недель.
74. Способ по п. 70, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали перианальные остроконечные кондиломы, один раз в день в течение 8 недель.
75. Способ по п. 69, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали остроконечные кондиломы наружных половых органов, один раз в день трижды каждую неделю в течение 16 недель.
63.
76. Способ по п. 70, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали перианальные остроконечные кондиломы, один раз в день трижды каждую неделю в течение 16 недель.
77. Способ по п. 71, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали актинический кератоз, один раз в день в соответствии с режимом лечения 2x2x2 недели или 3x3x3 недели.
78. Способ по п. 71, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали актинический кератоз, один раз в день в соответствии с режимом лечения 3x3x3 недели, где первый 3 недельный цикл представляет собой цикл ежедневной обработки, второй 3 недельный цикл представляет собой цикл перерыва, и третий 3 недельный цикл представляет собой другой цикл ежедневной обработки.
79. Способ по п. 71, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали актинический кератоз, один раз в день дважды каждую неделю в течение 16 недель.
80. Способ по п. 72, где количество стандартной дозы наносят на область обработки, на которой диагностировали кондиломы поверхностной базальноклеточной карциномы, один раз в день в течение пяти дней подряд каждую неделю в течение 6 недель.
81. Способ по п. 73, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
82. Способ по п. 73, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
83. Способ по п. 75, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
84. Способ по п. 77, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 3,75% вес/вес.
85. Способ по п. 77, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 2,5% вес/вес.
86. Способ по п. 79, где количество стандартной дозы представляет собой
местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
87. Способ по п. 80, где количество стандартной дозы представляет собой местный фармацевтический крем имиквимода, который содержит имиквимод в количестве по весу приблизительно 5% вес/вес.
88. Способ инструктирования пациента для практического применения по п. 62, включающий этап обеспечения пациента инструкцией о том, как применять на практике указанные способы.
89. Способ инструктирования медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, для назначения по п. 62, включающий этап обеспечения медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, инструкцией о том, как назначать указанные способы.
90. Способ по п. 88, где указанное обеспечение инструкции включает этап обеспечения инструкции на этикетке или листке-вкладыше.
91. Способ для местного лечения пациента, у которого диагностировали состояние кожи и/или слизистых оболочек, с помощью местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода, при этом указанный способ включает:
(a) заправку насоса, предварительно заполненного местным полутвердым фармацевтическим составом имиквимода, в количестве, достаточном для доставки предварительно заданного числа количеств единичных стандартных доз, эффективных для лечения состояния кожи и/или слизистых оболочек, в соответствии с режимом лечения, для подготовки насоса к дозированию первого количества единичной стандартной дозы; и
(b) нагнетание заправленного насоса для дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, в соответствии с режимом лечения,
где каждое количество единичной стандартной дозы, дозированное на область обработки из насоса, втирают, пока местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода больше не будет виден, для эффективного лечения состояния кожи и/или слизистых оболочек, и
где втертое количество единичной стандартной дозировки оставляют на области обработки в течение периода лечения в соответствии с режимом лечения.
92. Способ по п. 91, где указанный способ включает дополнительные этапы, на которых:
92.
(a) промывают область обработки после периода лечения с помощью мыла и воды для удаления местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода с области обработки и
(b) высушивают область обработки перед указанным нагнетанием.
93. Способ по п. 91, где указанный способ включает дополнительные этапы, на которых:
(a) пациенту моют руки с помощью мыла и воды до и после дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки;
(b) промывают область обработки с помощью мыла и воды и
(c) позволяют области обработки высохнуть перед указанным нагнетанием.
94. Способ по п. 91, где указанный способ включает дополнительный этап, на котором избегают контакта местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода с глазами, губами, ноздрями и/или влагалищем пациента.
95. Способ по п. 91, где режим лечения представляет собой 16 недельный режим лечения, и где указанный этап нагнетания включает:
нагнетание заправленного насоса дважды каждую неделю во время 16 недельного режима лечения для дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки два отдельных раза в неделю в течение каждой из 16 недель.
96. Способ по п. 91, где режим лечения представляет собой 16 недельный режим лечения, и где указанный этап нагнетания включает:
нагнетание заправленного насоса три раза каждую неделю во время 16 недельного режима лечения для дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки три отдельных раза в неделю в течение каждой из 16 недель.
97. Способ по п. 91, где режим лечения длится приблизительно 8 недель, и где указанный этап нагнетания включает:
нагнетание заправленного насоса ежедневно каждую неделю во время 8 недельного режима лечения для дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки каждый день в течение каждой из 8 недель.
98. Способ по п. 91, где режим лечения представляет собой 6 недельный режим лечения, и где указанный этап нагнетания включает:
нагнетание заправленного насоса пять дней подряд каждую неделю во время 6 недельного режима лечения для дозирования количества единичной стандартной дозы на область обработки пять дней подряд в течение каждой из 6 недель.
99. Способ по п. 91, где режим лечения представляет собой 6 недельный режим лечения, состоящий из 3 двухнедельных циклов лечения, и где указанный этап нагнетания
99.
включает:
нагнетание заправленного насоса ежедневно во время первого двухнедельного цикла лечения для дозирования ежедневно количеств единичных доз на область обработки во время первого двухнедельного цикла лечения;
не нагнетание заправленного насоса во время второго двухнедельного цикла лечения и
нагнетание заправленного насоса ежедневно, без проведения указанной заправки, во время третьего двухнедельного цикла лечения для дозирования ежедневно количеств единичных доз на область обработки во время третьего двухнедельного цикла лечения.
100. Способ по п. 91, где режим лечения представляет собой 9 недельный режим
лечения, состоящий из 3 трехнедельные циклов лечения, и где указанный этап нагнетания
включает:
(a) нагнетание заправленного насоса ежедневно во время первого трехнедельного цикла лечения для дозирования ежедневно количеств единичных доз на область обработки во время первого трехнедельного цикла лечения;
(b) не нагнетание заправленного насоса во время второго трехнедельного цикла лечения и
(c) нагнетание заправленного насоса ежедневно, без проведения указанного этапа заправки, во время третьего трехнедельного цикла лечения для дозирования ежедневно количеств единичных доз на область обработки во время третьего трехнедельного цикла лечения.
101. Способ по п. 95, где указанный этап нагнетания включает дополнительные
этапы, на которых:
(a) осуществляют перерыв в течение периода времени приблизительно до двух недель, где указанный период перерыва включает отсутствие нагнетания заправленного насоса между указанными запланированными нагнетаниями в соответствии с режимом лечения; и
(b) возобновляют указанное нагнетание заправленного насоса в соответствии с режимом лечения без проведения указанного этапа заправки.
102. Способ по п. 91, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой наружные кондиломы.
103. Способ по п. 91, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы.
104. Способ по п. 91, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз.
102.
105. Способ по п. 91, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
106. Способ по п. 95, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз.
107. Способ по п. 96, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой наружные кондиломы.
108. Способ по п. 96, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы.
109. Способ по п. 97, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой наружные кондиломы.
ПО. Способ по п. 97, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы.
111. Способ по п. 98, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
112. Способ по п. 99, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз.
113. Способ по п. 100, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз.
114. Способ по п. 91, где предварительно заполняемый насос предварительно заполняют приблизительно 7,5 граммами местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода.
115. Способ по п. 91, где предварительно заполняемый насос предварительно заполняют приблизительно 15 граммами местного полутвердого фармацевтического состава имиквимода.
116. Способ по п. 91, где местный полутвердый фармацевтический состав имиквимода представляет собой фармацевтический крем имиквимода.
117. Способ по п. 95, где фармацевтический крем имиквимода представляет собой 5% фармацевтический крем имиквимода.
118. Способ по п. 97, где фармацевтический крем имиквимода представляет собой 3,75% фармацевтический крем имиквимода.
119. Способ по п. 97, где фармацевтический крем имиквимода представляет собой 2,5% фармацевтический крем имиквимода.
120. Способ по п. 91, где количество единичной стандартной дозы, которое дозируют во время каждого указанного этапа нагнетания, составляет приблизительно 240 мг.
111.
121. Способ по п. 91, где на указанном этапе нагнетания дозируют по меньшей мере приблизительно 85% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа нагнетания.
122. Способ по п. 91, где на указанном этапе нагнетания дозируют по меньшей мере приблизительно 95% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа нагнетания.
123. Способ по п. 91, где на указанном этапе нагнетания дозируют по меньшей мере приблизительно 96% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа нагнетания.
124. Способ по п. 91, где на указанном этапе нагнетания дозируют по меньшей мере приблизительно 97% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа нагнетания.
125. Способ инструктирования пациента для практического применения по п. 91, включающий этап обеспечения пациента инструкцией о том, как применять на практике указанные способы.
126. Способ инструктирования медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, для назначения по п. 91, включающий этап обеспечения медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, инструкцией о том, как назначать указанные способы.
127. Способ по п. 125, где указанное обеспечение инструкции включает этап обеспечения инструкции на этикетке или листке-вкладыше.
128. Способ нанесения крема имиквимода из насоса, оснащенного колпачком, на область обработки пациента, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, при этом указанный способ включает этапы, на которых:
(a) моют область обработки, куда будет нанесен крем имиквимода, с помощью мягкого мыльного раствора и воды;
(b) позволяют вымытой области обработки высохнуть;
(c) моют руки пациенту;
(d) наклоняют насос, предварительно заполненный кремом имиквимода, для дозирования из него крема имиквимода;
(e) снимают колпачок с насоса;
(f) заправляют насос путем крепкого нажатия на верхнюю часть насоса на всю глубину до пяти раз, при необходимости, пока не появится крем имиквимода;
(g) дозируют заправленный крем имиквимода на ткань и затем осуществляют
(a)
выделение дозируемого заправленного крема имиквимода;
(h) нажимают на верхнюю часть насоса на всю глубину до двух раз, при
необходимости, для дозирования количества единичной воспроизводимой стандартной
дозы крема имиквимода в руку пациента;
(i) наносят дозируемое количество единичной стандартной дозы крема
имиквимода на область обработки в соответствии с назначенным режимом лечения для
лечения области обработки, на которой диагностировали состояние, связанное с кожей
и/или слизистыми оболочками, для лечения состояния, связанного с кожей и/или
слизистыми оболочками;
(j) полностью втирают нанесенный крем имиквимода в область обработки;
(к) моют руки пациенту после указанного этапа нанесения;
(1) оставляют нанесенный крем имиквимода на области обработки, не смачивая обработанную область обработки, на приблизительно 8 часов для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками;
(т) моют обработанную область обработки с помощью мыла и воды по завершении 8 часов и
(п) повторяют указанные этапы h-m в соответствии с назначенным режимом лечения для лечения состояния, связанного с кожей и/или слизистыми оболочками, где каждое указанное дозированное количество единичной стандартной дозы, дозируемое из насоса во время этапа h, представляет собой точное, стабильное, воспроизводимое и одинаковое количество единичной стандартной дозы.
129. Способ по п. 128, где предварительно заполняемый насос предварительно заполняют приблизительно 7,5 граммами крема имиквимода.
130. Способ по п. 128, где предварительно заполняемый насос предварительно заполняют приблизительно 15 граммами крема имиквимода.
131. Способ по п. 128, где крем имиквимода представляет собой 5% фармацевтический крем имиквимода.
132. Способ по п. 128, где крем имиквимода представляет собой 3,75% фармацевтический крем имиквимода.
133. Способ по п. 128, где крем имиквимода представляет собой 2,5% фармацевтический крем имиквимода.
134. Способ по п. 128, где количество единичной стандартной дозы, которое дозируют во время указанного этапа h, составляет приблизительно 240 мг.
135. Способ по п. 128, где на указанном этапе дозирования h доставляют по меньшей мере приблизительно 85% количества единичной стандартной дозы во время
129.
каждого указанного этапа h.
136. Способ по п. 128, где на указанном этапе дозирования h доставляют по меньшей мере приблизительно 95% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа h.
137. Способ по п. 128, где на указанном этапе дозирования h доставляют по меньшей мере приблизительно 96% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа h.
138. Способ по п. 128, где на указанном этапе дозирования h доставляют по меньшей мере приблизительно 97% количества единичной стандартной дозы во время каждого указанного этапа h.
139. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз.
140. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой наружные кондиломы.
141. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы.
142. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному.
143. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз, где крем имиквимода представляет собой 5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 5% крема имиквимода на область обработки дважды в неделю в течение 16 недель.
144. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов, где крем имиквимода представляет собой 5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 5% крема имиквимода на область обработки трижды в неделю в течение 16 недель.
145. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы, где крем имиквимода представляет собой 5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 5% крема имиквимода на область обработки трижды в неделю в течение 16 недель.
146. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой поверхностную базальноклеточную карциному, где крем имиквимода представляет собой 5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 5% крема имиквимода на область обработки пять дней подряд в неделю в течение 6 недель.
136.
147. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз, где крем имиквимода представляет собой 3,75% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 3,75% крема имиквимода на область обработки ежедневно в соответствии с режимом лечения 2x2x2.
148. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз, где крем имиквимода представляет собой 3,75% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 3,75% крема имиквимода на область обработки ежедневно в соответствии с режимом лечения 3x3x3.
149. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз, где крем имиквимода представляет собой 2,5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 2,5% крема имиквимода на область обработки ежедневно в соответствии с режимом лечения 2x2x2.
150. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой актинический кератоз, где крем имиквимода представляет собой 2,5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 2,5% крема имиквимода на область обработки ежедневно в соответствии с режимом лечения 3 х 3 х 3.
151. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов, где крем имиквимода представляет собой 3,75% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 3,75% крема имиквимода на область обработки ежедневно в течение 8 недель.
152. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой остроконечные кондиломы наружных половых органов, где крем имиквимода представляет собой 2,5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 2,5% крема имиквимода на область обработки ежедневно в течение 8 недель.
153. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы, где крем имиквимода представляет собой 3,75% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 3,75% крема имиквимода на область обработки ежедневно в течение 8 недель.
154. Способ по п. 128, где состояние кожи и/или слизистых оболочек представляет собой перианальные кондиломы, где крем имиквимода представляет собой 2,5% крем имиквимода, и где режим лечения включает нанесение 2,5% крема имиквимода на область обработки ежедневно в течение 8 недель.
155. Способ инструктирования пациента для практического применения по п. 128, включающий этап обеспечения пациента инструкцией о том, как применять на практике указанные способы.
136.
156. Способ инструктирования медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, для назначения по п. 128, включающий этап обеспечения медицинского работника, имеющего право назначать рецептурные препараты, инструкцией о том, как назначать указанные способы.
157. Способ по п. 155, где указанное обеспечение инструкции включает этап обеспечения инструкции на этикетке или листке-вкладыше.
158. Способ по п. 156, где указанное обеспечение инструкции включает этап обеспечения инструкции на этикетке или листке-вкладыше.
159. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 5% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 5% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижнем компоновочном узле и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для уплотнения самозакрывающегося выходного отверстия; и
c) приблизительно 15 г 5% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать 5% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы 5% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет
приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 5% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
160. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 3,75% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 3,75% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия и
c) приблизительно 15 г 3,75% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать 3,75% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы 3,75% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 3,75% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
161. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 2,5% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 2,5% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия;и
c) приблизительно 15 г 2,5% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать 2,5% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество
единичной стандартной дозы 2,5% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 2,5% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
162. Безвоздушный насос, предварительно заполненный кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия и
c) приблизительно 15 г крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся
выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
163. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 5% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 5% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия и
c) приблизительно 7,5 г 5% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать 5% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы 5% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 5% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
164. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 3,75% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 3,75% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия;и
c) приблизительно 7,5 г 3,75% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать 3,75% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости,
образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы 3,75% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 3,75% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
165. Безвоздушный насос, предварительно заполненный 2,5% кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз 2,5% крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия;и
c) приблизительно 7,5 г 2,5% крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней
камеры и дозировать 2,5% состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы 2,5% крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы 2,5% крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
166. Безвоздушный насос, предварительно заполненный кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия;и
c) приблизительно 7,5 г крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет
безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы составляет приблизительно 240 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому приблизительно 240 мг предварительно заданной единичной стандартной дозы крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
167. Безвоздушный насос, предварительно заполненный кремом имиквимода для лечения субъекта, у которого диагностировали состояние, связанное с кожей и/или слизистыми оболочками, с помощью предварительно заданных количеств единичных стандартных доз крема имиквимода, дозируемого из насоса, при этом указанный безвоздушный насос включает:
a) дозирующую упаковку, которая включает:
i) нижний компоновочный узел, который имеет трубчатую корпусную часть, что образует удлиненную внутреннюю камеру хранения жидкости, в которой подвижно расположен элемент приемного поршня; и
ii) верхний компоновочный узел, установленный на нижний компоновочный узел и включающий дозирующую головку и безвоздушный механизм нагнетания, при этом дозирующая головка имеет внутренний канал для жидкости, образованный в ней, который заканчивается в самозакрывающемся выходном отверстии, дозирующая головка также включает и приводимый в действие пальцем пускатель, который функционально связан с безвоздушным механизмом нагнетания;
b) колпачок для герметичного закрывания самозакрывающегося выходного отверстия;и
c) от приблизительно 5 граммов до приблизительно 30 граммов крема имиквимода, расположенного по меньшей мере частично внутри камеры хранения жидкости, образованной в трубчатой корпусной части нижнего компоновочного узла
b)
дозирующей упаковки,
где приведение в действие пускателя, приводимого в действие пальцем, заставляет безвоздушный механизм нагнетания извлекать часть крема имиквимода из внутренней камеры и дозировать состав крема имиквимода во внутренний канал для жидкости, образованный в дозирующей головке,
где давление дозированного крема имиквимода заставляет самозакрывающееся выходное отверстие открыться, тем самым выпуская предварительно заданное количество единичной стандартной дозы крема имиквимода из дозирующей упаковки,
где предварительно заданное количество единичной стандартной дозы представляет собой количество от приблизительно 125 мг до приблизительно 500 мг,
где приемный поршень расположен внутри трубчатой корпусной части, чтобы частично образовывать камеру хранения жидкости,
где при ручном управлении насосным устройством занятое положение аксиально перемещается по направлению к насосному устройству, чтобы уменьшить объем камеры хранения жидкости на количество, которое эквивалентно объему, занимаемому предварительно заданной единичной стандартной дозой крема имиквимода, дозированного из дозирующей упаковки.
168. Безвоздушный насос по п. 167, где крем имиквимода представляет собой 5% крем имиквимода.
169. Безвоздушный насос по п. 167, где крем имиквимода представляет собой 3,75% крем имиквимода.
170. Безвоздушный насос по п. 168, где крем имиквимода представляет собой 2,5% крем имиквимода.
По доверенности
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
1/11
ФИГ. 1
[ i U E I I
1 1 3 4 5 б 7 8 9 1011 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22 23 2425 26 27 2S 29 30 31 32 33 3435 36 37 36 39 40 41
ДНИ
¦ устройство № 62
¦ устройство № 63
¦ устройство № 64
¦ устройство № 65
¦ устройство № 66
¦ устройство № 67
¦ устройство N" 68
¦ устройство № 69
¦ устройство № 70
¦ устройство № 71
ы о
ы о
<л
ы о
о л-
ФИГ. 9
устройство № 62 устройство № 63 -А устройство № 64 -tt устройство № 65
- устройство № 66 устройство № 67
-и устройство № 68 -.устройство№ 69
- устройство № 70 -i- устройство № 71
ДНИ
",15 ФИГ. 10
Поршень 30 МЛ (PEHD)
+0,4 30'2 -0,02
Основание ЗОМЛ(РР)
(с низом, обращенным вверх)
Контролируемость субъектов (остроконечные кондиломы наружных
половых органов)
Вовлечено
п=209
_1_
Крем Aldara п=109
Носитель п=100
Завершили 16- Прекратили участие
недельное лечение И-АУ Отсутствовало очищение п=36
Присутствовало очищение п=54
Завершили 12-недельное последующее наблюдение. Продолжали наблюдать очищение п=39
Завершили 16-недельное лечение. Отсутствовало очищение п=62
Присутствовало очищение п=11
Завершили 12-недельное последующее наблюдение. Продолжали наблюдать очищение п=9
ФИГ. 13
(19)
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
[000312] Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
[000312] Исследование устойчивости GW 805-01
108
BOS2 877672.1
108
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
109
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
109
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
112
BOS2 877672.1
112
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
113
BOS2 877672.1
113
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
№дела: 85591WO(54610)
Исследование устойчивости GW 805-01
<1
115
BOS2 877672.1
<1
115
BOS2 877672.1
№дела: 85591WO(54610)
№дела: 85591WO(54610)
BOS2 877672.1 116 ^
BOS2 877672.1 116 ^
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
117
BOS2 877672.1
117
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
120
BOS2 877672.1
120
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
121
BOS2 877672.1
121
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 906-01
123
BOS2 877672.1
123
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Приложение III
[000314] Исследование устойчивости GW 907-01
№дела: 85591U1(54610)
Приложение III
[000314] Исследование устойчивости GW 907-01
124
BOS2 877672.1
124
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
В. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
В. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев
125
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
125
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
С. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев при
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
С. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев при
126
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
126
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 9 месяцев
127
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
127
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
129
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
128
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
129
При этом субаликвоты "эталонных" образцов из одной и той же партии каждого типичного состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами.
BOS2 877672.1
128
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 907-01
131
BOS2 877672.1
131
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Приложение IV
[000315] Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Приложение IV
[000315] Исследование устойчивости GW 921-01
132
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
132
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
В. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
В. Количество (% вес/вес) бензилового спирта, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев
133
BOS2 877672.1
133
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
С. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев при
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
С. Количество (% вес/вес) метилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев при
134
BOS2 877672.1
134
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
D. Количество (% вес/вес) пропилпарабена, выделенного из каждого состава, при хранении в течение периода 6 месяцев
135
BOS2 877672.1
135
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
136
BOS2 877672.1
136
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
G. Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в каждом составе, который хранили в течение периода 6 месяцев при
137
BOS2 877672.1
138
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
G. Количество (% вес/вес) 4-гидроксиимиквимода в каждом составе, который хранили в течение периода 6 месяцев при
137
BOS2 877672.1
138
* Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
140
BOS2 877672.1
140
BOS2 877672.1
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
№дела: 85591U1(54610)
Исследование устойчивости GW 921-01
142
• Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
142
• Субаликвоты образцов из одной и той же партии состава отбирали в стеклянные флаконы для сравнения с насосами Albion (при заполнении 7,5 г и 15 г).
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847 № дела: 85591U1(54610)
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847 № дела: 85591U1(54610)
№дела: 85591U1(54610)
143
BOS2 877672.1
143
BOS2 877672.1
Приложение V
Приложение V
144
BOS2 877672.1
144
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
145
BOS2 877672.1
145
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
146
BOS2 877672.1
146
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение VII
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение VII
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение VIII
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение VIII
№дела: 85591U1(54610)
148
BOS2 877672.1
148
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
149
BOS2 877672.1
149
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 8559ШЦ54610)
BOS2 877672.1 151
BOS2 877672.1 152
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
154
BOS2 877672.1
154
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
155
BOS2 877672.1
156
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
160
BOS2 877672.1
160
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
163
BOS2 877672.1
163
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
166
BOS2 877672.1
166
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
166
BOS2 877672.1
166
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
166
BOS2 877672.1
166
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
166
BOS2 877672.1
166
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
168
BOS2 877672.1
168
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
171
BOS2 877672.1
171
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
173
BOS2 877672.1
172
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
173
BOS2 877672.1
172
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
173
BOS2 877672.1
172
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
175
BOS2 877672.1
175
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
179
BOS2 877672.1
179
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
181
BOS2 877672.1
181
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
191
BOS2 877672.1
190
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
193
BOS2 877672.1
193
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
195
BOS2 877672.1
195
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
BOS2 877672.1 196
BOS2 877672.1 196
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
197
BOS2 877672.1
197
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
201
BOS2 877672.1
202
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
205
BOS2 877672.1
205
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
206
BOS2 877672.1
206
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
208
BOS2 877672.1
208
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
210
BOS2 877672.1
210
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
215
BOS2 877672.1
216
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
218
BOS2 877672.1
218
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
219
BOS2 877672.1
219
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение X
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
Приложение X
№дела: 85591U1(54610)
220
BOS2 877672.1
220
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
223
BOS2 877672.1
222
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
223
BOS2 877672.1
222
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
223
BOS2 877672.1
222
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
226
BOS2 877672.1
226
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
227
BOS2 877672.1
227
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
227
BOS2 877672.1
227
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
227
BOS2 877672.1
227
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
227
BOS2 877672.1
227
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
229
BOS2 877672.1
228
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
229
BOS2 877672.1
228
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
229
BOS2 877672.1
228
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
229
BOS2 877672.1
228
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
232
BOS2 877672.1
232
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
233
BOS2 877672.1
233
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
235
BOS2 877672.1
235
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
237
BOS2 877672.1
237
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
239
BOS2 877672.1
239
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
241
BOS2 877672.1
240
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
243
BOS2 877672.1
243
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
244
BOS2 877672.1
244
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
245
BOS2 877672.1
246
BOS2 877672.1
248
BOS2 877672.1
248
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
249
BOS2 877672.1
249
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
250
BOS2 877672.1
250
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
253
BOS2 877672.1
254
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
258
BOS2 877672.1
258
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
259
BOS2 877672.1
259
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
260
BOS2 877672.1
260
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
260
BOS2 877672.1
260
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
261
BOS2 877672.1
261
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
263
BOS2 877672.1
262
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
265
BOS2 877672.1
265
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
275
BOS2 877672.1
274
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
277
BOS2 877672.1
278
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
280
BOS2 877672.1
280
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 8559Ш1(54610)
281
BOS2 877672.1
282
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
285
BOS2 877672.1
284
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
287
BOS2 877672.1
286
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
287
BOS2 877672.1
288
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
291
BOS2 877672.1
290
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
293
BOS2 877672.1
293
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
294
BOS2 877672.1
294
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
294
BOS2 877672.1
294
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
295
BOS2 877672.1
295
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
297
BOS2 877672.1
296
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
299
BOS2 877672.1
299
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
301
BOS2 877672.1
302
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
304
BOS2 877672.1
304
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
311
BOS2 877672.1
311
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
Приложение XIII
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
Приложение XIII
312
BOS2 877672.1
312
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
313
BOS2 877672.1
313
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
BOS2 877672.1 315
314
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
317
BOS2 877672.1
318
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
321
BOS2 877672.1
320
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
323
BOS2 877672.1
323
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
331
BOS2 877672.1
331
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
333
BOS2 877672.1
333
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
337
BOS2 877672.1
337
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
340
BOS2 877672.1
340
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
341
BOS2 877672.1
342
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
344
BOS2 877672.1
344
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
345
BOS2 877672.1
BOS2 877672.1 346
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
348
BOS2 877672.1
348
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
352
BOS2 877672.1
352
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
353
BOS2 877672.1
353
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
353
BOS2 877672.1
353
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
354
BOS2 877672.1
354
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
357
BOS2 877672.1
356
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
359
BOS2 877672.1
359
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
362
BOS2 877672.1
362
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
366
BOS2 877672.1
366
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
367
BOS2 877672.1
368
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591Ш(54610)
370
BOS2 877672.1
370
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
371
BOS2 877672.1
371
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
BOS2 877672.1 372
BOS2 877672.1 372
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
373
BOS2 877672.1
374
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
378
BOS2 877672.1
378
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
382
BOS2 877672.1
382
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
384
BOS2 877672.1
384
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
391
BOS2 877672.1
390
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
393
BOS2 877672.1
394
BOS2 877672.1
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158 PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
396
BOS2 877672.1
396
BOS2 877672.1
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
WO 2012/019158
PCT/US2011/046847
№дела: 85591U1(54610)
397
BOS2 877672.1
397
BOS2 877672.1
398
398
WO 2012/019158
2/11
ФИГ. 2
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
2/11
ФИГ. 2
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
3/11
ФИГ. 3
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
3/11
ФИГ. 3
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
4/11
ФИГ. 4
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
4/11
ФИГ. 4
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
9/11
PCT/US2011/046847
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
10/11
ФИГ. 11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
10/11
ФИГ. 11
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
PCT/US2011/046847
WO 2012/019158
11/11
ФИГ. 12
|